ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РАНКАРД

 

Склад:

діюча речовина: ранолазин / ranolazine;

1 таблетка пролонгованої дії містить ранолазину 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна PН, сополімер метакриловий кислоти-етилакрилату (1:1) (натрію лаурилсульфат, полісорбат 80), гіпромелоза E 5, натрію гідроксид, магнію стеарат, Opadry II 32G570000 Бежевий (гіпромелоза, 2910/E 464, лактоза, моногідрат, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь (макрогол) MW 3350 (E 1521), триацетин, оксид заліза жовтий (Е 172), оксид заліза червоний (Е 172).

1 таблетка пролонгованої дії містить ранолазину 750 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна PН, сополімер метакриловий кислоти-етилакрилату (1:1) (натрію лаурилсульфат, полісорбат 80), гіпромелоза E5, натрію гідроксид, магнію стеарат, Opadry II 32K510098 Зелений (гіпромелоза, 2910/E 464, лактоза, моногідрат, титану діоксид (E 171), триацетин, FD&C синій #1/діамантовий синій FCF Алюмінієвий лак 3-5% (E 133), FD&C Жовтий #5/Тартразин Алюмінієвий лак 15-17 % (E 102).

 

Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 500 мг: світло-помаранчевого кольору, овальної форми, приблизно

16,5 × 8,1 мм, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «HI1» на одному боці й без тиснення на іншому;

таблетки по 750 мг: блідо-зеленого кольору, овальної форми, приблизно 19,1 × 9,3 мм, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «HI4» на одному боці й без тиснення на іншому.

 

Фармакотерапевтична група. Інші кардіологічні засоби. Ранолазин.

Код АТХ С01Е B18.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Механізм дії ранолазину значною мірою залишається невідомим. Ранолазин може мати певну антиангінальну дію шляхом пригнічення пізнього потоку іонів натрію у  клітини міокарда. Це зменшує внутрішньоклітинне накопичення натрію і, як наслідок, зменшує  надлишок внутрішньоклітинних іонів кальцію. Ранолазин, завдяки своїй властивості знижати пізній потік іонів натрію, зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс під час ішемії. Таке зменшення надлишку внутрішньоклітинного кальцію сприяє розслабленню міокарда і, таким чином, зменшує діастолічну напруження лівого шлуночка. Клінічні докази гальмування пізнього натрієвого потоку ранолазином проявлялися значним скороченням інтервалу QTc та покращенням діастолічної релаксації, що було виявлено під час відкритого дослідження з участю 5 пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT (пацієнти із синдромом LQT3, у яких є мутація гена SCN5A ΔKPQ). Ці ефекти препарату не залежать від зміни частоти серцевих скорочень, артеріального тиску або від розширення кровоносних судин.

Фармакодинамічна дія

Вплив на гемодинаміку: проведені дослідження показали мінімальне зниження середньої частоти серцевих скорочень (< 2 ударів за хвилину) та середнього систолічного артеріального тиску (< 3 мм рт. ст.) спостерігалося у пацієнтів, які застосовували ранолазин як окремо, так і в комбінації з іншими антиангінальними лікарськими засобами.

Ефекти, що виявляються при електрокардіографії (ЕКГ)

У пацієнтів, які застосовували ранолазин, спостерігалося подовження інтервалу QTс, що залежало від дози та концентрації у плазмі крові (приблизно 6 мс при застосуванні 1000 мг

2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т та, у деяких випадках, двогорбі зубці Т. Вважається, що цей вплив ранолазину на характеристики ЕКГ є результатом пригнічення швидкого ректифікаційного калієвого потоку, що подовжує потенціал дії шлуночків, а також пригнічення пізнього натрієвого потоку, що скорочує потенціал дії шлуночків. Популяційний аналіз об’єднаних даних, отриманих у 1308 пацієнтів і здорових добровольців, показав середнє подовження QTс щодо базового рівня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазину у плазмі крові. Це значення відповідає даним, отриманим у процесі опорних клінічних досліджень, згідно з якими середні зміни QTcF порівняно з початковим рівнем (корекція за формулою Фрідерічія) після застосування дози 500 мг та 750 мг 2 рази на добу становили відповідно 1,9 мс і 4,9 мс. Нахил прямої був вищим у пацієнтів із клінічно значущим порушенням функції печінки. 

Під час великого дослідження (MERLIN-TIMI 36), в якому приймали участь 6560 пацієнтів із ГКС без елевації сегмента ST, не було виявлено різниці між ранолазином та плацебо щодо ризику летальності з усіх причин (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,99), раптової серцевої смерті (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,87) або частоти виникнення зареєстрованих симптоматичних аритмій (3,0 % порівняно з 3,1 %).

Під час дослідження MERLIN-TIMI 36 у 3162 пацієнтів, які застосовували ранолазин у рамках семиденного Холтерівського спостереження, не було зафіксовано жодних проаритмічних ефектів. У пацієнтів, які отримували ранолазин (80 %), була зафіксована значущо менша частота виникнення аритмій порівняно з тими, хто отримував плацебо

(87 %), включаючи шлуночкову тахікардію ≥ 8 ударів (5 % проти 8 %).

Клінічна ефективність та безпека

Клінічні дослідження продемонстрували ефективність і безпеку ранолазину при застосуванні його у якості монотерапії при хронічній стенокардії, а також при застосуванні у разі отримання недостатньої клінічної відповіді на терапію іншими лікарськими засобами, що призначені для лікування стенокардії.

Під час ключового дослідження CARISA ранолазин додавали до терапії атенололом у дозі

50 мг 1 раз на добу, амлодипіном 5 мг 1 раз на добу або дилтіаземом 180 мг 1 раз на добу. 823 пацієнта (23 % жінок) були рандомізовані для отримання 12-тижневого лікування ранолазином по 750 мг 2 рази на добу, 1000 мг 2 рази на добу або плацебо. Ранолазин продемонстрував більшу ефективність, ніж плацебо, у подовженні часу переносимого фізичного навантаження протягом 12 тижнів в обох досліджуваних дозах при застосуванні в якості додаткової терапії. Однак різниці у тривалості переносимого фізичного навантаження між двома дозами не було (24 секунди порівняно з плацебо; p ≤ 0,03).

Застосування ранолазину призвело до значного зменшення кількості нападів стенокардії на тиждень та зменшило споживання нітрогліцерину короткої дії порівняно з такими при прийомі плацебо. Толерантність до ранолазину під час лікування не розвивалася, а після різкого припинення терапії не спостерігалося повторного збільшення кількості нападів стенокардії. Покращення тривалості фізичного навантаження у жінок становило приблизно 33 % від покращення у чоловіків при застосуванні дози 1000 мг 2 рази на добу. Однак і у чоловіків, і у жінок спостерігалося подібне зниження частоти нападів стенокардії та застосування нітрогліцерину. З огляду на залежність побічних ефектів від дози та на подібну ефективність при призначенні доз 750 мг та 1000 мг 2 рази на добу, рекомендована максимальна доза становить 750 мг 2 рази на добу.

У другому дослідженні ERICA ранолазин додали до лікування амлодипіном у дозі 10 мг один раз на добу (максимальна рекомендована доза). 565 пацієнтів були рандомізовані для отримання початкової дози ранолазину 500 мг 2 рази на добу або плацебо протягом 1 тижня, а потім у дозі 1000 мг 2 рази на добу або плацебо протягом 6 тижнів додатково до одночасного лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу. Крім того, 45 % досліджуваних учасників також отримували нітрати тривалої дії.

Застосування ранолазину призвело до значного зменшення кількості нападів стенокардії на тиждень (р = 0,028) та зменшило споживання нітрогліцерину короткої дії (р = 0,014) порівняно з такими при прийомі плацебо. Як середня кількість нападів стенокардії, так і кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину зменшилася приблизно на 1 таблетку на тиждень.

В основному дослідженні з підбору дози MARISA ранолазин застосовували в якості монотерапії. 191 пацієнт був рандомізований для лікування ранолазином 500 мг 2 рази на добу, 1000 мг 2 рази на добу, 1500 мг 2 рази на добу та відповідним плацебо протягом

1 тижня за перехресною схемою. Ранолазин продемострував значущу перевагу порівняно з плацебо при подовженні часу переносимого фізичного навантаження, часу до нападу стенокардії та часу до появи депресії сегмента ST на 1 мм для всіх досліджуваних доз, при цьому спостерігалася залежність «доза-відповідь». Збільшення тривалості фізичного навантаження було статистично значущим порівняно з плацебо для всіх трьох доз ранолазину від 24 секунд при прийомі 500 мг 2 рази на добу до 46 секунд при прийомі

1500 мг 2 рази на добу, що свідчить про залежність від дози. У цьому дослідженні тривалість фізичного навантаження була найбільшою у групі прийому дози 1500 мг; однак при цьому спостерігалося непропорційне посилення побічних ефектів, тому доза 1500 мг у подальшому не досліджувалась.

Під час великого дослідження з жорсткими кінцевими точками (MERLIN-TIMI 36), участь у якому приймали 6560 пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST, не було виявлено різниці між ранолазином та плацебо щодо ризику летальності з усіх причин (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуванні плацебо становило 0,99), раптового летального наслідку у зв’язку з серцевими захворюваннями (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуванні плацебо становило 0,87) або частоти виникнення аритмій, симптоми яких були задокументовані (3,0 % проти 3,1 %) при додаванні до стандартної медикаментозної терапії (включаючи бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, антиагреганти, лікарські засоби для зниження рівня ліпідів та інгібітори АПФ). Приблизно половина пацієнтів у дослідженні MERLIN-TIMI 36 мали стенокардію в анамнезі. Результати показали, що тривалість переносимого фізичного навантаження була на 31 секунду довшою у пацієнтів, які приймали ранолазин, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (p = 0,002). Сіетлський опитувальник для хворих на стенокардію показав значущий вплив ранолазину на деякі параметри, включаючи частоту нападів стенокардії (р < 0,001) порівняно з плацебо.

У контрольовані клінічні дослідження була включена лише невелика група пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, тому висновки щодо ефективності та безпеки застосування лікарського засобу для цієї групи пацієнтів не можуть бути зроблені.

У фазі 3 подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (RIVER-PCI) з участю 2604 пацієнтів віком ≥18 років з хронічною стенокардією в анамнезі та незавершеною реваскуляризацією після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) пацієнтам підвищували дозу до 1000 мг 2 рази на добу (доза не затверджена в чинній редакції ІМЗ). У первинній складовій кінцевої точки (час до перших ознак реваскуляризації під впливом ішемії чи госпіталізації, що пов’язана з ішемією, яка не супроводжувалась реваскуляризацією) не було виявлено суттєвої різниці між групою, яка приймала ранолазин (26,2 %), та групою, яка приймала плацебо (28,3 %), співвідношення ризику 0,95, 95 % ДІ 0,82–1,10, p = 0,48. Ризик летальності від усіх причин, летального наслідку від ССЗ або серйозних несприятливих серцево-судинних явищ (МАСЕ) та госпіталізації з приводу серцевої недостатності був подібним у всіх групах лікування; однак про ССЗ повідомлялося частіше у пацієнтів віком ≥ 75 років, які отримували ранолазин, порівняно з пацієнтами групи плацебо (17,0 % проти 11,3 % відповідно); крім того, спостерігалося чисельне збільшення летальності з усіх причин у пацієнтів віком ≥ 75 років (9,2 % проти 5,1 %, р = 0,074).

Фармакокінетика

Після перорального застосування ранолазину пікові концентрації у плазмі крові (Cmax) зазвичай спостерігаються між 2 і 6 годинами. Рівноважний стан зазвичай досягається протягом 3 днів після прийому препарату 2 рази на добу.

Всмоктування: середня абсолютна біодоступність ранолазину після перорального застосування таблеток з негайним вивільненням становила 35-50 % зі ступенем індивідуальної варіативності. Дія ранолазину посилюється залежно від дози. Спостерігалося 2,5-3-кратне підвищення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) у рівноважному стані при збільшенні дози з 500 мг до 1000 мг 2 рази на добу. У фармакокінетичному дослідженні з участю здорових добровольців рівноважна концентрація Cmax становила в середньому приблизно 1770 (SD 1040) нг/мл, у рівноважному стані AUC0-12 становила в середньому 13700 (SD 8290) нг х год/мл після прийому дози 500 мг 2 рази на добу. Вживання їжі не впливає на швидкість та ступінь всмоктування ранолазину.

Розподіл: приблизно 62 % ранолазину зв'язується з протеїнами плазми крові, переважно з альфа-1-кислим глікопротеїном і слабо з альбуміном. Середній об'єм розподілу в рівноважному стані (Vss) становить близько 180 л.

Виведення: ранолазин виводиться переважно шляхом метаболізму. Менше 5 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею та калом. Після перорального застосування одноразової дози 500 мг міченого радіоактивним вуглецем [14C] ранолазину у здорових добровольців 73 % радіоактивності визначається в сечі та 25 % – у калі.

Кліренс ранолазину залежить від дози і знижується при її підвищенні. Період напіввиведення становить приблизно 2-3 години після внутрішньовенного введення. Термінальний період напіввиведення у рівноважному стані після перорального застосування ранолазину становить близько 7 годин через обмежену швидкість абсорбції.

Біотрансформація: ранолазин зазнає швидкої та масштабної метаболізації. У здорових молодих людей після одноразового перорального застосування 500 мг [14C]-ранолазину приблизно 13 % радіоактивності виявляється у плазмі крові. Велика кількість метаболітів була виявлена у плазмі крові людини (47 метаболітів), сечі (> 100 метаболітів) та калі

(25 метаболітів). Було виявлено 14 основних шляхів, серед яких О-деметилювання та

N-деалкілування є найважливішими. Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини вказують на те, що ранолазин метаболізується переважно за допомогою CYP3A4, а також CYP2D6. При прийомі 500 мг 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю CYP2D6 (повільні метаболізатори, ПМ) показник AUC був на 62 % вищим, ніж у людей з нормальною активністю CYP2D6 (швидкі метаболізатори, ШМ). Відповідна різниця при застосуванні дози 1000 мг 2 рази на добу становила 25 %.

Особливі групи пацієнтів

Вплив різних факторів на фармакокінетику ранолазину було оцінено у популяційному фармакокінетичному дослідженні з участю 928 пацієнтів зі стенокардією та здорових добровольців.

Вплив статі: стать не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри.

Пацієнти літнього віку: вік сам по собі не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри. Однак у людей літнього віку дія ранолазину може посилитися через вікове зниження функції нирок.

Маса тіла: порівняно з пацієнтами з масою тіла 70 кг, дія ранолазину була приблизно в

1,4 раза активнішою у пацієнтів з масою тіла 40 кг.

ЗСН (застійна серцева недостатність): при ЗСН III та IV класів за класифікацією NYHA призводить до підвищення концентрації ранолазину у плазмі крові приблизно в 1,3 раза.

Ниркова недостатність: під час дослідження, в якому оцінювався вплив функції нирок на фармакокінетику ранолазину, показник AUC ранолазину був в середньому в 1,7-2 рази вищим у пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Спостерігалася значна індивідуальна варіативність AUC у пацієнтів з нирковою недостатністю. AUC метаболітів збільшується при зниженні функції нирок. Показник AUC одного з фармакологічно активних метаболітів ранолазину був підвищеним у 5 разів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок.

Під час популяційного фармакокінетичного аналізу було оцінено посилення дії ранолазину в 1,2 раза у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 40 мл/хв). У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-30 мл/хв) було виявлено посилення дії в 1,3-1,8 раза.

Вплив діалізу на фармакокінетику ранолазину не оцінювали.

Печінкова недостатність: фармакокінетику ранолазину було оцінено у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні. Величина AUC ранолазину не змінювалася у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, але збільшувалася в 1,8 раза у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності. Подовження інтервалу QT було більш вираженим у цих пацієнтів.

Діти: фармакокінетичні параметри ранолазину у дітей (< 18 років) не вивчали.

Доклінічні дані з безпеки

Побічні реакції, які не спостерігалися у клінічних дослідженнях, але спостерігалися у тварин у вигляді дії, подібної до клінічного впливу, були наступними: судоми та підвищення летальності у щурів та собак при концентраціях у плазмі крові, приблизно в 3 рази вищій, ніж при запропонованій максимальній клінічній дозі.

Дослідження хронічної токсичності у щурів показали взаємозв’язок лікування зі змінами в надниркових залозах при експозиціях, дещо вищих, ніж у клінічних пацієнтів. Цей ефект пов'язаний з підвищенням концентрації холестерину у плазмі крові. У людей подібних змін не виявлено. Впливу на адренокортикальну вісь у людини не виявлено.

У довгострокових дослідженнях канцерогенності при дозах ранолазину до 50 мг/кг/добу

(150 мг/м²/добу) у мишей та 150 мг/кг/добу (900 мг/м²/добу) у щурів не спостерігалося жодного значущого збільшення частоти виникнення будь-яких типів пухлин. Ці дози становлять 0,1 та 0,8 відповідно від максимальної рекомендованої дози для людини, що дорівнює 2 г на мг/м², і є максимально переносимими дозами для цих видів.

У самців і самок щурів пероральне застосування ранолазину, що спричиняло експозицію (AUC) відповідно у 3,6 або в 6,6 раза порівняно з очікуваним у людей, не впливало на фертильність.

Дослідження ембріофетотоксичності проводили на щурах та кролях: при AUC ранолазину у плазмі крові самки, подібному до очікуваних рівнів у людини, жодного впливу на потомство у кролів не відзначалося. У щурів при рівні AUC у самки, що у 2 рази перевищував очікуваний рівень у людини, не було зафіксовано жодних наслідків для потомства, але коли експозиція у самки у 7,5 раза перевищувала показники, отримані у людей, спостерігалося зменшення маси плода та ослаблення процесу осифікації. Коли експозиція у годуючих самок в 1,3 раза перевищувала очікуваний рівень у людей, постнатальної летальності потомства не було зафіксовано, тоді як при триразовому перевищенні експозиції було зафіксовано постнатальну летальність і одночасно було доведено потрапляння ранолазину в молоко щурів. Жодних побічних реакцій у новонародженого потомства щурів не спостерігалося при рівнях експозиції, подібних до таких у людей.

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб показаний у комплексній терапії для симптоматичного лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією, які не мали належного ефекту або спостерігалася непереносимість антиангінальних препаратів першої лінії (таких як бета-блокатори та/або антагоністи кальцію).

 

Протипоказання

-          Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату, що вказана у розділі «Склад».

-          Тяжкі ниркові порушення (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

-          Печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

-          Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-          Одночасне застосування антиаритмічних засобів класу Іа (наприклад хінідин) або класу ІІІ (наприклад дофетилід, соталол), крім аміодарону.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на ранолазин

Інгібітори CYP3A4 або P-gp: ранолазин є субстратом цитохрому CYP3A4. Інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію ранолазину у плазмі крові. Прояв потенційних побічних реакцій, що залежать від дози, (наприклад, нудота, запаморочення) також може посилюватися зі збільшенням його концентрації у плазмі крові. Одночасне застосування кетоконазолу у дозі 200 мг 2 рази на добу під час лікування ранолазином підвищує AUC ранолазину у 3,0-3,9 раза. Одночасне застосування ранолазину та потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, ітраконазолу, кетоконазолу, вориконазолу, посаконазолу, інгібіторів ВІЛ-протеази, кларитроміцину, телітроміцину, нефазодону) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Грейпфрутовий сік є також потужним інгібітором CYP3A4.

Дилтіазем (від 180 до 360 мг 1 раз на добу), помірний інгібітор CYP3A4, підвищує залежно від дози середні рівноважні концентрації ранолазину в 1,5–2,4 раза. Рекомендується ретельний підбір дози ранолазину для пацієнтів, які лікуються дилтіаземом та іншими помірно потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, еритроміцином, флуконазолом). Може знадобитися зниження доз ранолазину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Ранолазин є субстратом P-gp. Інгібітори P-gp (наприклад, циклоспорин, верапаміл) підвищують рівень ранолазину у плазмі крові. Верапаміл (120 мг 3 рази на добу) підвищує рівноважну концентрацію ранолазину у плазмі крові в 2,2 раза. Для пацієнтів, які застосовують інгібітори P-gp, рекомендується ретельне титрування дози ранолазину. Може знадобитися зниження титрування ранолазину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Індуктори CYP3A4: Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує значення рівноважних концентрацій ранолазину приблизно до 95 %. Не слід розпочинати застосування ранолазину під час застосування індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, фенітоїну, фенобарбіталу, карбамазепіну, звіробою) (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP2D6: ранолазин частково метаболізується CYP2D6, тому інгібітори цього ферменту можуть підвищувати концентрацію ранолазину у плазмі крові. Потужний інгібітор CYP2D6 пароксетин у дозі 20 мг 1 раз на добу підвищує середні рівноважні показники концентрації ранолазину у плазмі крові в середньому в 1,2 раза (при застосуванні ранолазину по 1000 мг 2 рази на добу). Корекція дози не потрібна. При дозі ранолазину 500 мг 2 рази на добу одночасне застосування потужного інгібітора CYP2D6 може призвести до підвищення показника AUC ранолазину приблизно на 62 %.

 

 

Вплив ранолазину на інші лікарські засоби

Ранолазин є помірним або потужним інгібітором P-gp та слабким інгібітором CYP3A4 і може підвищувати концентрацію субстратів P-gp або CYP3A4 у плазмі крові. У тканинах може збільшуватися розподіл лікарських засобів, які транспортуються за допомогою P-gp.

Може знадобитися корекція дози залежних субстратів CYP3A4 (наприклад, симвастатину, ловастатину) та субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, циклоспорину, такролімусу, сиролімусу, еверолімусу), оскільки ранолазин може підвищувати концентрації цих препаратів у плазмі крові.

Наявні дані свідчать про те, що ранолазин є слабким інгібітором CYP2D6. Ранолазин по

750 мг 2 рази на добу підвищує концентрації метопрололу у плазмі крові в 1,8 раза. Тому дія метопрололу або інших субстратів CYP2D6 (наприклад, пропафенону і флекаїніду або, меншою мірою, трициклічних антидепресантів та антипсихотичних засобів) може збільшуватися при одночасному застосуванні з ранолазином, внаслідок чого може бути потрібним зниження доз цих лікарських засобів.

Потенціал пригнічення CYP2B6 не оцінювався. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ранолазину із субстратами CYP2B6 (наприклад, бупропіоном, ефавіренцом, циклофосфамідом).

Дигоксин: повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину у плазмі крові в середньому в 1,5 раза при одночасному застосуванні ранолазину та дигоксину. Тому слід контролювати рівень дигоксину на початку та після припинення застосування ранолазину.

Симвастатин: метаболізм та кліренс симвастатину значною мірою залежать від CYP3A4. Ранолазин по 1000 мг 2 рази на добу підвищує концентрації лактону симвастатину у плазмі крові та симвастатинової кислоти приблизно у 2 рази. Існує зв’язок між рабдоміолізом та високими дозами симвастатину. Під час постреєстраційного нагляду повідомлялось про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які приймали ранолазин та симвастатин. У пацієнтів, які приймають будь-яку дозу ранолазину, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Аторвастатин: прийом ранолазину 1000 мг 2 рази на добу підвищує Cmax та AUC аторвастатину,  який приймають в дозі 80 мг 1 раз на добу, в 1,4 та 1,3 раза відповідно та змінював Cmax та AUC метаболітів аторвастатину менш ніж на 35 %. При прийомі ранолазину може бути потрібно обмеження дози аторвастатину і проведення належного клінічного спостереження.

При прийомі ранолазину може бути потрібно обмеження дози інших статинів, що метаболізуються CYРЗА4 (наприклад, ловастатин).

Такролімус, циклоспорин, сиролімус, еверолімус: підвищення концентрації такролімусу, субстрату CYP3A4, у плазмі крові спостерігалося у пацієнтів після прийому ранолазину. Рекомендується контролювати концентрацію такролімусу у плазмі крові при одночасному застосуванні ранолазину і такролімусу та в разі необхідності коригувати дозування такролімусу. Такий контроль також рекомендований для інших субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, циклоспорин, сиролімус, еверолімус).

Лікарські засоби, які транспортуються транспортувальником органічних катіонів-2 (OCT2) При застосуванні ранолазину в дозі 500 мг і 1000 мг 2 рази на добу пацієнтам із цукровим діабетом ІІ типу концентрація одночасно застосованого метформіну (1000 мг 2 рази на добу) у плазмі крові підвищувалася відповідно в 1,4 і в 1,8 раза. Концентрації інших OCT2 субстратів, включаючи піндолол і варениклін, можуть бути змінені однаковою мірою.

Існує теоретичний ризик того, що при одночасному лікуванні ранолазином ти іншими лікарськими засобами, які, як відомо, подовжують інтервал QTc, може виникнути фармакодинамічна взаємодія та підвищитися можливий ризик шлуночкових аритмій. Наприклад, до таких препаратів належать деякі антигістамінні засоби (терфенадин, астемізол, мізоластин), деякі антиаритмічні засоби (зокрема хінідин, дизопірамід, прокаїнамід), еритроміцин та трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, доксепін, амітриптилін).

 

Особливості застосування

Слід дотримуватися обережності при призначенні або підвищенні дози ранолазину пацієнтам, у яких  можливе посилення його дії, при таких станах:

-          одночасне застосування помірних інгібіторів CYP3A4 (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-          одночасне застосування інгібіторів P-gp (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-          печінкова недостатність легкого ступеня тяжкості (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»);

-          ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну

30-80 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»);

-          пацієнти літнього віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»);

-          пацієнти з низькою масою тіла (≤ 60 кг) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»);

-          пацієнти з помірним та тяжким ступенем ЗСН (класи NYHAIII-IV) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

У пацієнтів, які мають кілька зазначених вище факторів, можна очікувати додаткового посилення дії. Існує ймовірність виникнення побічних реакцій, що залежать від дози. При застосуванні ранолазину у хворих з поєднанням кількох зазначених вище факторів повинен проводитися частий моніторинг побічних реакцій, а за необхідності дозу ранолазину слід зменшити та припинити лікування, якщо це необхідно.

Ризик посилення фармакологічної дії ранолазину, що призводить до збільшення частоти побічних реакцій у зазначених вище групах, підвищується у пацієнтів з недостатньою активністю CYP2D6 (пацієнти зі сповільненим метаболізмом) порівняно з хворими з потужною активністю CYP2D6 (пацієнти з прискореним метаболізмом) (див. розділ «Фармакокінетика»).

 Вищезазначені запобіжні заходи розроблені з урахуванням можливого ризику для хворих зі сповільненим метаболізмом CYP2D6 та мають враховуватися у випадку, коли статус метаболізму CYP2D6 невідомий. Для пацієнтів з прискореним метаболізмом CYP2D6 такі застереження мають менше значення. Пацієнтам, для яких визначений (наприклад, шляхом генотипування) або відомий інтенсивний статус метаболізму CYP2D6, ранолазин  слід застосовувати з обережністю у разі наявності у пацієнта комбінації кількох зазначених вище факторів ризику. 

Подовження інтервалу QT: ранолазин блокує IKr та подовжує інтервал QTc залежно від дози. Популяційний аналіз об’єднаних даних пацієнтів та здорових добровольців показав, що залежність подовження інтервалу QTc від концентрації лікарського засобу у плазмі крові може бути оцінено як 2,4 мс на 1000 нг/мл, що приблизно дорівнює підвищенню від 2 мс до 7 мс для діапазону показників концентрації ранолазину у плазмі крові при призначенні його в дозі від 500 мг до 1000 мг 2 рази на добу. Тому треба бути обережним при лікуванні пацієнтів із синдромом вродженого подовження інтервалу QT в анамнезі або зі спадковим подовженням інтервалу QT в родинному анамнезі чи з відомим набутим подовженням інтервалу QT, а також хворих, які отримують лікування препаратами, що впливають на тривалість інтервалу QTс (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з лікарськими засобами: одночасне застосування з індукторами CYP3A4 може призвести до зниження ефективності лікарського засобу. Ранолазин не слід застосовувати пацієнтам, які отримують лікування індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном, звіробоєм) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ниркова недостатність: функція нирок знижується з віком, тому важливо проводити регулярну перевірку функції нирок під час лікування ранолазином (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»).

Натрій: цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку пролонгованої дії, тобто практично не містить натрію.

Лактоза: цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактозною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дані про застосування ранолазину вагітним обмежені. Дослідження на тваринах виявили ембріотоксичність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Потенційний ризик для людини невідомий. РАНКАРД не слід застосовувати у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає ранолазин у грудне молоко людини. Наявні фармакодинамічні / токсикологічні дані досліджень на щурах свідчать про те, що ранолазин проникає у молоко лактуючих щурів (детальніше див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Не можна виключати ризик для дитини, яка знаходиться на грудному годуванні. Препарат РАНКАРД не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження на тваринах не виявили ніякого шкідливого впливу лікарського засобу на фертильність (детальніше див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Вплив ранолазину на фертильність людини невідомий.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу ранолазину на здатність керувати автотранспортом чи іншими механізмами не проводили. Ранолазин може спричиняти запаморочення, розмитість зору, двоїння в очах, сплутаність свідомості, порушення координації та галюцинації (див. розділ «Побічні реакції»), що може негативно вплинути на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб РАНКАРД випускається у формі таблеток пролонгованої дії по 500 мг та 750 мг.

Дорослі: рекомендована початкова доза лікарського засобу РАНКАРД є 350 мг* 2 рази на добу.

Через 2-4 тижні дозу потрібно збільшити до 500 мг 2 рази на добу і, відповідно до реакції пацієнта, далі збільшувати до рекомендованої максимальної дози 750 мг 2 рази на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо у пацієнта виникають пов'язані з лікуванням небажані явища (наприклад, запаморочення, нудота або блювання), може знадобитися зниження дози лікарського засобу РАНКАРД до 500 мг. Якщо симптоми не зникають після зниження дози, лікування слід припинити.

* застосовувати лікарські засоби з ранолазином у відповідному дозуванні.

Одночасне лікування інгібіторами CYP3A4 та Р-глікопротеїну (P-gp): рекомендується ретельний підбір  дози пацієнтам, які отримують лікування помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, дилтіаземом, флуконазолом, еритроміцином) або інгібіторами P-gp (наприклад, верапамілом, циклоспорином) (див.  розділи  «Особливості  застосування»  і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасний прийом потужних інгібіторів CYP3A4 протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ниркова недостатність: пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендується ретельний підбір дози (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»). РАНКАРД протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

< 30 мл/хв) (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність: пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності рекомендується ретельний підбір дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Лікарський засіб РАНКАРД протипоказаний пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Літній вік: титрування дози для пацієнтів літнього віку слід проводити з обережністю (див.  розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів літнього віку дія ранолазину може посилитися через вікове зниження функції нирок (див. розділ «Фармакокінетика»). Підвищена частота виникнення побічних реакцій зафіксована у хворих літнього віку (див. розділ «Побічні реакції»). 

Низька маса тіла: частота виникнення побічних реакцій виявилась вищою у пацієнтів з низькою масою тіла (≤ 60 кг). Підбір дози для пацієнтів з низькою масою тіла слід проводити з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Застійна серцева недостатність (ЗСН): підбір дози пацієнтам із помірним або тяжким степенем ЗСН (класи NYHA III-IV ) слід проводити з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування: таблетки РАНКАРД слід ковтати цілими, не подрібнюючи, не ламаючи та не розжовуючи. Лікарський засіб можна приймати під час їжі або незалежно від неї.

Діти

Не рекомендується застосовувати препарат РАНКАРД дітям (віком до 18 років) через недостатність даних про безпеку та ефективність.

 

Передозування

Під час дослідження на переносимість високих доз лікарського засобу, що застосовували перорально пацієнтам зі стенокардією, частота виникнення запаморочення, нудоти та блювання зростала залежно від дози. У дослідженнях впливу передозування при внутрішньовенному введенні у здорових добровольців, крім цих побічних реакцій, відзначалися диплопія, загальмованість та непритомність. У разі передозування пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом, а терапія повинна бути симптоматичною та підтримувальною.

Приблизно 62 % ранолазину зв'язується з протеїнами плазми крові, тому повне виведення під час гемодіалізу малоймовірне.

Протягом постреєстраційного нагляду повідомляли про навмисне передозування ранолазином, який застосовували окремо або в комбінації з іншими препаратами, що мало летальний наслідок.

 

Побічні реакції

Побічні реакції у пацієнтів, які застосовують лікарський засіб РАНКАРД, зазвичай є легкими або середніми за ступенем тяжкості і часто розвиваються протягом перших двох тижнів лікування. Дані про побічні реакції було отримано під час ІІІ фази програми клінічних досліджень, у якій приймали участь загалом 1030 пацієнтів з хронічною стенокардією, які лікувалися ранолазином.

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, наведені нижче за системами організму, класами органів та абсолютною частотою. Частота визначається наступим чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко поширені (< 1/10000).

З боку обміну речовин та харчування

Нечасто: анорексія, зниження апетиту, дегідратація.

Рідко: гіпонатріємія.

З боку психіки

Нечасто: тривожність, безсоння, сплутаність свідомості, галюцинації.

Рідко: дезорієнтація.

З боку нервової системи

Часто: запаморочення, головний біль.

Нечасто: загальмованість, непритомність, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральне запаморочення, парестезія.

Рідко: амнезія, помутніння свідомості, втрата свідомості, порушення координації, порушення ходи, паросмія.

Частота невідома: міоклонія.

З боку органів зору

Нечасто: розмитість зору, зорові розлади, диплопія.

З боку органів слуху та рівноваги

Нечасто: запаморочення, шум у вухах.

Рідко: зниження слуху.

З боку судинної системи

Нечасто: припливи, артеріальна гіпотензія.

Рідко: похолодіння кінцівок, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи

Нечасто: задишка, кашель, носові кровотечі (епітаксис).

Рідко: відчуття стискання у горлі.

З боку травної системи

Часто: запор, блювання, нудота.

Нечасто: абдомінальний біль, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, шлунковий дискомфорт.

Рідко: панкреатит, ерозивний дуоденіт, оральна гіпестезія.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини

Нечасто: свербіж, гіпергідроз.

Рідко: ангіонабряк, алергічний дерматит, кропив’янка, холодний піт, висипання.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Нечасто: біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів, м’язова слабкість.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто: дизурія, гематурія, хроматурія.

Рідко: гостра ниркова недостатність, затримка сечі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Рідко: еректильна дисфункція.

Системні порушення

Часто: астенія.

Нечасто: втомлюваність, периферичні набряки.

Додаткові дослідження

Нечасто: підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень сечовини у крові, подовження коригованого інтервалу QT, підвищення кількості тромбоцитів або лейкоцитів, зменшення маси тіла.

Рідко: підвищення рівня ферментів печінки.

Профіль побічних реакцій у цілому схожий з профілем, отриманим під час дослідження MERLIN-TIMI 36. У цьому довгостроковому дослідженні повідомлялося також про виникнення гострої ниркової недостатності з частотою менше 1 % у пацієнтів, які отримували плацебо і ранолазин. Дослідження з участю пацієнтів, які можуть мати підвищений ризик виникнення побічних реакцій при лікуванні іншими антиангінальними лікарськими засобами, наприклад у пацієнтів з діабетом, серцевою недостатністю І та

ІІ класів або обструктивними захворюваннями дихальних шляхів, підтвердили, що ці стани не були пов'язані з клінічно значущим збільшенням частоти виникнення побічних реакцій.

Підвищена частота побічних реакцій спостерігалася серед пацієнтів, які отримували ранолазин під час дослідження RIVER-PCI (див. розділ «Фармакодинаміка»). Під час цього дослідження пацієнти з неповною реваскуляризацією після черезшкірного коронарного втручання отримували до 1000 мг ранолазину 2 рази на добу або плацебо протягом приблизно 70 тижнів. Під час цього дослідження спостерігалася вища частота повідомлень про застійну серцеву недостатність у групі, що застосовувала ранолазин (2,2 % прівняно з

1,0 % у групі плацебо).

Також транзиторні ішемічні атаки виникали частіше у пацієнтів, які застосовували 1000 мг ранолазину 2 рази на добу, порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо (1,0 % порівняно з 0,2 % відповідно), однак частота виникнення інсульту не відрізнялась у цих терапевтичних груп (1,7 % у групі застосовування ранолазину, порівняно з 1,5 % у групі плацебо).

Літній вік, ниркова недостатність та низька маса тіла: у цілому побічні реакції частіше виникали у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з нирковою недостатністю; однак типи явищ у цих підгрупах були подібними до тих, що спостерігалися у загальній групі пацієнтів. У пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) порівняно з молодшими пацієнтами (˂ 75 років) при застосуванні ранолазину (плацебо-скоригована частота) частіше виникали такі побічні реакції як запор (8 %  порівняно з 5 %), нудота (6 %  порівняно з 3 %), артеріальна гіпотензія (5 % порівняно з 1 %) і блювання (4 %  порівняно з 1 %).

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну

≥ 30–80 мл/хв) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну

> 80 мл/хв) з урахуванням плацебо-скоригованої частоти найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: запор (8 % порівняно з 4 %), запаморочення (7 % порівняно з 5 %) та нудота (4 %  порівняно з 2 %).

Зазвичай тип та частота побічних реакцій, що спостерігалися у пацієнтів з низькою масою тіла (≤ 60 кг), були схожі з подібними реакціями у пацієнтів з більш високою масою тіла

(> 60 кг), однак у пацієнтів з низькою масою тіла плацебо-скоригована частота була вищою для таких розповсюджених явищ як нудота (14 % порівняно з 2 %), блювання (6 % порівняно з 1 %) та артеріальна гіпотензія (4 % порівняно з 2 %).

Лабораторні показники: незначне, оборотне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, що не має клінічної значущості, спостерігалося у здорових осіб та пацієнтів, які отримували ранолазин. Нефротоксичність не була пов’язана з цим явищем. Дослідження функції нирок у здорових добровольців показало зниження кліренсу креатиніну без зміни швидкості клубочкової фільтрації, що погоджується з гальмуванням ниркової канальцевої секреції креатиніну.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після надання дозволу на застосування лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 6 блістерів у пачці.

 

Категорія відпуску

За рецептом.

 

Виробник

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. Лутомєрска 50, 95-200 Паб'яніце, Польща / ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Poland.

 

Заявник

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

 

Місцезнаходження заявника

Вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.