ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ГЛІПВІЛО^® МЕТ

(GLYPVILO^® MET)

 

Склад:

діючі речовини: вілдагліптин та метформіну гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить вілдагліптину 50 мг та метформіну гідрохлориду 850 мг або вілдагліптину 50 мг та метформіну гідрохлориду 1000 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, маніт, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат, гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (Е 171), тальк, пропіленгліколь, оксид заліза жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

50 мг/850 мг: коричнювато-жовтого кольору овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням V1 з одного боку.

50 мг/1000 мг: коричнево-жовтого кольору овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням V2 з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група. Протидіабетичні засоби. Комбіновані пероральні гіпоглікемічні засоби. Код АТХ A10B D08.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Гліпвіло^® МЕТ – це комбінація двох антиглікемічних речовин з різними механізмами дії, що підвищують контроль глюкози у крові пацієнтів з діабетом ІІ типу: вілдагліптин - представник класу, що посилює роботу острівкового апарату та метформін належить до класу бігуанідів.

Вілдагліптин належить до класу речовин, що посилює роботу острівкового апарату підшлункової залози, є потужним селективним інгібітором дипептидилпептидази-4 (ДПП- 4). Метформін діє головним чином шляхом зменшення ендогенного утворення глюкози у печінці.

Фармакодинамічні ефекти

Вілдагліптин

Вілдагліптин діє головним чином шляхом пригнічення ДПП-4, ферменту, що відповідає за деградацію інкретинових гормонів ГПП-1 (глюкагоноподібного пептиду-1) та ГІП (глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду). Застосування вілдагліптину призводить до швидкого та повного пригнічення активності ДПП-4, що спричиняє підвищення ендогенного рівня гормонів інкретину ГПП-1 та ГІП натще та після їди.

Внаслідок підвищення ендогенних рівнів цих інкретинових гормонів вілдагліптин підвищує чутливість β-клітин до глюкози, що призводить до посилення секреції глюкозозалежного інсуліну. Лікування вілдагліптином у пацієнтів із діабетом II типу у дозі від 50 мг до 100 мг на добу значно покращувало дію маркерів функції β-клітин, включаючи HOMA-β (оцінка гомеостатичної моделі функції β-клітин), співвідношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості β-клітин при багаторазовому проведенні тесту толерантності до їжі. У пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет (з нормальним рівнем глюкози у крові), вілдагліптин не стимулює секрецію інсуліну або зниження рівня глюкози.

Внаслідок підвищення ендогенних рівнів ГПП-1 вілдагліптин також посилює чутливість          α-клітин до глюкози, що призводить до підвищення глюкозозалежної секреції глюкагону. Значне зростання співвідношення інсулін/глюкагон під час гіперглікемії, спричиненої підвищеними рівнями гормону інкретину, призводить до зниження вироблення глюкози печінкою натще та після прийому їжі, що призводить до зменшення глікемії.

Відомий вплив підвищеного рівня ГПП-1, що затримує випорожнення шлунка, не спостерігається під час лікування вілдагліптином.

Метформін

Метформін – це бігуанід з антигіперглікемічним ефектом, який знижує базальний та пострадіальний рівень глюкози у плазмі крові та не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту та збільшення маси тіла.

Метформін може спричиняти зниження рівня глюкози за допомогою трьох механізмів:

- зниження вироблення глюкози печінкою за рахунок пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу;

– покращення чутливості до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного поглинання та використання глюкози;

– зниження абсорбції глюкози у кишечнику.

Метформін стимулює внутрішній синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтазу та підвищує пропускну здатність специфічних типів мембранних транспортерів глюкози (ГЛЮТ-1 та ГЛЮТ- 4).

У людей, незалежно від впливу на глікемію, метформін має сприятливий ефект на метаболізм ліпідів. Це продемонстровано у терапевтичних дозах у контрольованих, середньострокових або довгострокових клінічних дослідженнях: метформін знижує сироваткові рівні загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

Фармакокінетика.

Вілдагліптин/метформін

Абсорбція

У дослідженні біоеквівалентності комбінацію лікарського засобу вілдагліптину з метформіном у дозах 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг та 50 мг/1000 мг порівнювали з комбінацією монопрепаратів вілдагліптину і метформіну гідрохлориду у таблетках у відповідних дозах. Вживання їжі не впливало на швидкість та ступінь всмоктування вілдагліптину – діючої речовини лікарського засобу Гліпвіло^® МЕТ. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) і площа під кривою «концентрація – час» (AUC) метформіну гідрохлориду при прийомі комбінації лікарського засобу вілдагліптину/метформіном у дозі 50 мг/1000 мг разом із їжею знижувалися на 26 % і 7 % відповідно, а час досягнення (T_max) уповільнювався з 2 годин до 4 годин.

Нижче наводяться фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин лікарського засобу Гліпвіло^® МЕТ.

Вілдагліптин

Абсорбція

Після перорального прийому натще вілдагліптин швидко абсорбується, причому максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається через 1,7 години. Одночасний прийом з їжею незначно затримує час досягнення C_max до 2,5 години, але не впливає на загальну експозицію (AUC). Застосування вілдагліптину з їжею призводить до зниження C_max (19 %). Проте, величина змін не є клінічно значущою, тому вілдагліптин можна приймати незалежно від прийому їжі. Абсолютна біодоступність становить 85 %.

Розподіл

Коефіцієнт зв’язування вілдагліптину з протеїнами плазми крові низький (9,3 %), вілдагліптин розподіляється рівномірно між плазмою крові та еритроцитами. Середній об’єм розподілу вілдагліптину у рівноважному стані після внутрішньовенного введення (V_ss) становить 71 літр, що свідчить про позасудинний розподіл.

Біотрансформація

Метаболізм є основним шляхом виведення вілдагліптину у людини, що становить 69 % прийнятої дози. Основний метаболіт (LAY151) фармакологічно неактивний і є продуктом гідролізу ціаногрупи, що становить 57 % дози, та амідним гідролізом (4 % дози). ДПП- 4 частково бере участь у гідролізі вілдагліптину, що було підтверджено дослідженням in vivo у щурів із дефіцитом ДПП-4. Вілдагліптин не метаболізується ферментами цитохрому Р450 (CYP450) у такому об’ємі, який можна було кількісно визначити. Тому не очікується, що супутній прийом лікарських засобів, таких як інгібітори та/або індуктори CYР450, впливатиме на метаболічний кліренс вілдагліптину. Дослідження in vitro продемонстрували, що вілдагліптин не інгібує/індукує ферменти CYР450. Таким чином, вілдагліптин не впливає на метаболічний кліренс супутнього прийому лікарських засобів, що метаболізуються CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5.

Виведення

Після перорального прийому [¹⁴С] вілдагліптину приблизно 85 % дози виводиться із сечею і 15 % дози – з калом. Ниркове виведення незміненого вілдагліптину становить 23 % після перорально прийнятої дози. Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям загальний плазмовий та нирковий кліренс вілдагліптину становить 41 л/год та 13 л/год відповідно. Середній період напіввиведення після внутрішньовенного введення становить приблизно 2  години. Період напіввиведення після перорального прийому становить приблизно 3 години.

Лінійність/нелінійність

C_max вілдагліптину та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація у плазмі крові/час» (AUC) зростає майже пропорційно дозуванню в діапазоні терапевтичних доз.

Окремі групи пацієнтів

Стать

Не спостерігалося ніяких відмінностей у фармакокінетиці вілдагліптину у здорових добровольців чоловічої і жіночої статі різного віку та з різним індексом маси тіла (ІМТ). Інгібіція ДПП-4 вілдагліптину не залежить від статі пацієнта.

Вік

У здорових за іншими показниками пацієнтів літнього віку (≥ 70 років) загальна AUC вілдагліптину (100 мг один раз на добу) збільшувалася на 32 %, а C_max у плазмі крові – на 18  % порівняно з молодшими здоровими добровольцями (від 18 до 40 років).

Проте ці зміни не вважаються клінічно значущими. Пригнічення ДПП-4 вілдагліптином не залежить від віку пацієнтів у досліджуваних вікових групах.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із незначними, помірними та серйозними порушеннями функції печінки (класи А, В, С за класифікацією Чайлда–П’ю) не спостерігалося клінічно значущих змін впливу вілдагліптину. Максимальна зміна AUC вілдагліптину становила приблизно 30 %.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із легкою, помірною та серйозною нирковою недостатністю експозиція вілдагліптину збільшувалася (C_max 8-66 %; AUC 32-134 %), а загальний кліренс організму зменшився порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Раса

Обмежені дані свідчать про те, що расова приналежність не має значущого впливу на фармакокінетику вілдагліптину.

Метформін

Абсорбція

Після перорального застосування метформіну час досягнення максимальної концентрації (С_max) у плазмі крові становить близько 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну у формі таблеток 500 мг становить приблизно 50–60 % у здорових добровольців. Після перорального застосування фракція, що не всмоктувалася та виводиться з калом, становить 20–30 %.

Після перорального застосування абсорбція метформіну є насиченою і неповною. Припускається, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. При застосуванні метформіну у рекомендованих дозах і режимах дозування стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24–48 годин і становить менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальні рівні метформіну у плазмі крові (С_mах) не перевищували 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

При одночасному застосуванні їжі абсорбція метформіну знижується і дещо уповільнюється.

Після перорального застосування у дозі 850 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC – на 25 % і збільшення часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові на 35 хвилин. Клінічна значущість цих змін невідома.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Середній об’єм розподілу (V_d) становить 63–276 л.

Метаболізм

Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення

Метформін виводиться нирками. Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно кліренсу креатиніну і тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Гліпвіло^® МЕТ призначати, як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення контролю рівня глюкози дорослим пацієнтам із цукровим діабетом ІІ типу:

- пацієнтам із недостатнім контролем рівня глюкози, лише метформіном гідрохлоридом;

- пацієнтам, які застосовують вілдагліптин та метформіну гідрохлорид, як монотерапію;

- у комбінації з іншими лікарськими засобами, що застосовуються для лікування діабету, включаючи інсулін, якщо лікування не забезпечує адекватного контролю рівня глюкози (для наявних даних про різні комбінації див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до вілдагліптину або метформіну або до будь-якого іншого компонента препарату.

Будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз).

Діабетична прекома.

Тяжка ниркова недостатність (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв) (див. розділ «Особливості застосування»).

Гострі стани, які протікають з ризиком розвитку порушення функції нирок, такі як:

-         дегідратація;

-         тяжкі інфекційні захворювання;

-         шок;

-         внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин (див. розділ «Особливості застосування»).

Гострі або хронічні захворювання, що можуть спричинити гіпоксію, такі як:

-         серцева або дихальна недостатність;

-         нещодавно перенесений інфаркт міокарда;

-         шок.

Печінкова недостатність (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.

Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційних досліджень взаємодії лікарського засобу Гліпвіло^® МЕТ не проводили. Нижче наведена інформація про взаємодію вілдагліптину та метформіну окремо.

Вілдагліптин

Вілдагліптин має низький потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовують одночасно. Оскільки вілдагліптин не є субстратом ферменту цитохрому Р (CYP450) і не є інгібітором або каталізатором ферментів CYP450, його взаємодія з іншими препаратами, які є субстратами, інгібіторами або каталізаторами цих ферментів, малоймовірна.

Результати клінічних досліджень, проведених з пероральними протидіабетичними засобами (піоглітазоном, метформіном та глібуридом) у комбінації з вілдагліптином, не показали клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії у цільовій популяції.

Дослідження з участю здорових добровольців не показали клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні вілдагліптину із дигоксином (P- гліпопротеїновий субстрат) та варфарином (CYP2C9 субстрат).

Дослідження медикаментозної взаємодії з участю здорових добровольців були проведені з амлодипіном, раміприлом, валсартаном і симвастатином. Під час цих досліджень після одночасного застосуваннях вказаних препаратів із вілдагліптином клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій не було виявлено. Проте це не було встановлено у цільовій популяції.

Комбінація з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)

У пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ, може бути підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і при застосуванні інших пероральних протидіабетичних лікарських засобів, певні активні речовини, включаючи тіазиди, кортикостероїди, препарати гормонів щитовидної залози та симпатоміметики, можуть зменшувати гіпоглікемічний ефект вілдагліптину.

Метформін

Комбінації, що не рекомендується застосовувати

Алкоголь

При алкогольній інтоксикації існує ризик підвищення лактоацидозу, особливо після голодування, недоїдання або порушенні функції печінки.

Введення йодовмісних контрастних речовин

Застосування метформіну слід припинити до або протягом проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю

Деякі лікарські засоби, наприклад, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може збільшити ризик виникнення лактоацидозу. При застосуванні вищезазначених лікарських засобів у комбінації з метформіном необхідний ретельний моніторинг функції нирок.

Глюкокортикостероїди, β-2 антагоністи та діуретики чинять гіперглікемічну дію. Необхідно поінформувати пацієнта та частіше контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування. Протягом сумісної терапії і після її відміни необхідно коригувати дозу лікарського засобу Гліпвіло^® МЕТ.

Інгібітори АПФ можуть знижувати рівень глюкози у крові. Протягом сумісної терапії і після її відміни необхідно коригувати дозу лікарського засобу Гліпвіло^® МЕТ.

Супутнє застосування лікарських засобів, які впливають на функції клубочкових і ниркових канальцевих транспортних систем (наприклад, інгібітори транспортерів органічних катіонів-2 [OСT2]/білки-переносники множинної резистентності та виведення токсинів (Multidrug and toxin extrusion protein) [МАТЕ] такі як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин) може зменшити ниркове виведення метформіну з подальшим збільшенням концентрації метформіну у плазмі крові.

 

Особливості застосування.

Гліпвіло^® МЕТ не є замінником інсуліну для інсулінозалежних пацієнтів. Препарат не слід застосовувати для лікування пацієнтів з діабетом I типу.

Лактоацидоз

Лактоацидоз - дуже рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що найчастіше виникає при гострому погіршенні функції нирок, серцево-легеневих захворюваннях або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок відбувається накопичення метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення споживання рідини) рекомендується тимчасово припинити застосування метформіну і звернутися до лікаря.

Пацієнтам, які приймають метформін, слід з обережністю розпочинати лікування засобами, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад, гіпотензивними препаратами, діуретиками та НПЗП). Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне споживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або особи, які за ними доглядають, мають бути поінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, у подальшому можливий розвиток коми. У разі появи будь-яких симптомів лактоацидозу пацієнти повинні припинити застосування метформіну і негайно звернутися до лікаря.

Діагностичні результати лабораторних досліджень: зниження рівня pH крові (< 7,35), підвищення сироваткової концентрації лактату у плазмі крові (> 5 ммоль/л) та підвищення аніонного інтервалу та співвідношення вмісту лактат/піруват.

Введення йодовмісних контрастних агентів

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може спричиняти контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну і збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Прийом метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) слід оцінювати до початку лікування і регулярно після його завершення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування метформіну протипоказане пацієнтам із ШКФ < 30 мл/хв і має бути тимчасово припинене при наявності захворювань, що змінюють функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Слід з обережністю застосовувати супутні лікарські засоби, які можуть впливати на функцію нирок, що можуть спричинити значні гемодинамічні зміни або зменшити ниркове виведення метформіну з подальшим збільшенням концентрації метформіну у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Гліпвіло^® МЕТ не рекомендовано застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки, а також пацієнтам у яких до лікування рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) перевищував верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 3  рази (див. розділи «Протипоказання», «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Контроль печінкових проб

Повідомляли про рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит) при застосуванні вілдагліптину. У цих випадках у пацієнтів перебіг ускладнення був переважно безсимптомним та не мав клінічних наслідків, а показники тестів функції печінки (ТФП) після відміни лікування препаратом поверталися до норми. Перед початком застосування Гліпвіло^® МЕТ слід проводити контроль ТФП із метою визначення у пацієнта початкових показників. Рекомендується проводити контроль ТФП під час лікування препаратом та протягом першого року лікування з інтервалом 1 раз на 3 місяці, а також періодично - у подальшому.

Пацієнтам, у яких спостерігається підвищений рівень трансамінази, слід проводити повторний контроль печінкових проб для підтвердження позитивних результатів, а також подальший моніторинг із частим проведенням ТФП, поки печінкові проби не повернуться до норми. У разі якщо рівень АЛТ або АСТ перевищуватиме ВМН більше ніж у 3 рази, рекомендується припинити лікування препаратом Гліпвіло^® МЕТ. Пацієнтам, у яких розвивається жовтяниця або інші прояви порушення функції печінки, слід припинити застосування Гліпвіло^® МЕТ. Після припинення лікування та нормалізації результатів ТФП лікування Гліпвіло^® МЕТ не слід починати повторно.

Розлади з боку шкіри

У доклінічних токсикологічних дослідженнях при застосуванні вілдагліптину повідомляли про випадки ураження шкіри, включаючи утворення пухирів та виразок на кінцівках у мавп. Хоча під час клінічних досліджень не спостерігалося збільшення частоти ураження шкіри, досвід щодо ускладнень з боку шкіри у пацієнтів із цукровим діабетом обмежений. Крім того, у постмаркетинговий період застосування препарату повідомляли про випадки бульозного та ексфоліативного ураження шкіри. Тому, відповідно до стандартного догляду за пацієнтами з цукровим діабетом, рекомендується спостереження для виявлення порушень з боку шкіри, таких як утворення пухирів або виразок.

Гострий панкреатит

Застосування вілдагліптину пов’язане з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Пацієнтам слід повідомляти про характерні симптоми гострого панкреатиту. При підозрі розвитку панкреатиту прийом вілдагліптину необхідно припинити, у разі підтвердження гострого панкреатиту терапію вілдагліптином не слід поновлювати. Слід приймати з обережністю пацієнтам з гострим панкреатитом в анамнезі.

Гіпоглікемія

Відомо, що застосування сульфонілсечовини призводить до ризику розвитку гіпоглікемії. У пацієнтів, які приймають вілдагліптин у комбінації з похідними сульфонілсечовини, може виникнути ризик розвитку гіпоглікемії. Тому для зниження ризику розвитку гіпоглікемії можливе застосування більш низьких доз сульфонілсечовини.

Хірургічні втручання

Оскільки Гліпвіло^® МЕТ містить метформін, лікування цим препаратом слід припинити за 48  годин до планового хірургічного втручання із загальною, спінальною або епідуральною анестезією. Терапію слід відновлювати не раніше ніж через 48 годин після операції або відновлення перорального харчування за умови нормальної функції нирок.

Натрій

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає відповідних досліджень щодо застосування Гліпвіло^® МЕТ вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз вілдагліптину. Дослідження метформіну на тваринах не показали репродуктивної токсичності. Дослідження на тваринах, проведені із застосуванням вілдагліптину та метформіну, не виявили ознак тератогенності, але були наявні прояви фетотоксичних ефектів у дозах, токсичних для вагітних самок. Потенційний ризик для людей невідомий. Гліпвіло^® МЕТ не слід застосовувати у період вагітності.

 

Період годування груддю

Дослідження на тваринах показало виділення вілдагліптину та метроформіну у грудне молоко. Невідомо, чи проникає вілдагліптин у грудне молоко, проте метформін проникає у грудне молоко людини у невеликій кількості. Враховуючи пов’язаний із метформіном потенційний ризик гіпоглікемії у новонароджених та відсутність даних про вплив вілдагліптину, Гліпвіло^® МЕТ не слід призначати жінкам, які годують груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Досліджень щодо впливу лікарського засобу на фертильність людини не проводили.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу лікарського засобу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводили. Пацієнти, які відчувають запаморочення, повинні уникати керування автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв)

Дозування антигіперглікемічного лікування препаратом Гліпвіло^® МЕТ слід підбирати індивідуально відповідно до поточного режиму терапії, ефективності та переносимості пацієнта та не слід перевищувати максимальну рекомендовано добову дозу вілдагліптину (100  мг). Лікування Гліпвіло^® МЕТ слід розпочати з дозування 50 мг/850 мг або 50 мг/1000 мг 2 рази на добу, по одній таблетці вранці та ввечері.

- Пацієнтам, стан яких не контролюється належним чином при застосуванні монотерапії метформіном у максимально переносимих пацієнтами дозах: початкова доза Гліпвіло^® МЕТ повинна складатися з вілдагліптину 50 мг 2 рази на добу (загальна добова доза – 100 мг) та метформіну у дозі, яку пацієнт вже приймає.

- Пацієнтам, які переходять з одночасного прийому вілдагліптину та метформіну як монотерапії: початкова доза Гліпвіло^® МЕТ повинна відповідати дозам вілдагліптину та метформіну, яку пацієнт уже приймає.

- Пацієнтам, стан яких не контролюється належним чином при застосуванні у складі подвійної комбінації метформіну із сульфонілсечовиною: рекомендована доза Гліпвіло^® МЕТ повинна відповідати дозі вілдагліптину, що становить 50 мг 2 раз на добу (загальна добова доза – 100 мг) та доза метформіну відповідно до дози, яку пацієнт уже приймає. При застосуванні у комбінації із сульфонілсечовиною з метою зниження ризику розвитку гіпоглікемії можливе застосування низьких доз сульфонілсечовини.

- Пацієнтам, стан яких не контролюється належним чином при застосуванні у складі подвійної комбінації з інсуліном та максимальною переносимою дозою метроформіну: доза Гліпвіло^® МЕТ повинна відповідати дозі вілдагліптину, що становить 50 мг 2 раз на добу (загальна добова доза – 100 мг) та доза метформіну відповідно до дози, яку пацієнт уже приймає.

Безпека та ефективність вілдагліптину та метформіну у складі потрійної пероральної терапії у комбінації з тіазолідиндіоном не встановлені.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Оскільки метформін виводиться нирками, а пацієнти літнього віку мають тенденцію до зниження функції нирок, тому цим пацієнтам слід регулярно контролювати функції нирок при застосуванні препарату Гліпвіло^® МЕТ (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

ШКФ слід оцінювати до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, та протягом лікування, принаймні 1 раз на рік. Пацієнтам з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтам літнього віку слід проводити ретельний контроль функції нирок якомога частіше, наприклад, кожні 3–6 місяців.

Максимально добову доза метформіну рекомендується розділити на 2-3 прийоми. Перед початком лікування метформіном у пацієнтів зі ШКФ < 60 мл/хв слід розглянути фактори, що можуть підвищити ризик лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо необхідне дозування Гліпвіло^® МЕТ відсутнє, замість фіксованої комбінації слід використовувати окремі монокомпоненти.

Швидкість клубочкової фільтрації (мл/хв)	Метроформін	Вілдагліптин
60-89	Максимальна добова доза 3000 мг. У разі зниження функції нирок рекомендується розглянути можливість зниження дози.	Не потрібно коригувати дозу.
45-59	Максимальна добова доза 2000 мг. Початкова доза становить не більше половини максимальної дози	Максимальна добова доза 50 мг.
30-44	Загальна максимальна добова доза 1000  мг. Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.
< 30	Застосування метформіну протипоказане.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Гліпвіло^® МЕТ не рекомендується застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки, включаючи пацієнтів, у яких до лікування рівень АЛТ або АСТ перевищував ВМН більше ніж у 3 рази (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Гліпвіло^® МЕТ під час або одразу після прийому їжі може зменшувати шлунково-кишкові симптоми, пов’язані з застосуванням метформіну (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Діти.

Дітям та підліткам віком до 18 років застосування препарату Гліпвіло^® МЕТ не рекомендується через відсутність даних про безпеку та ефективність.

 

Передозування.

Відсутні дані щодо передозування лікарським засобом Гліпвіло^® МЕТ.

Вілдагліптин

Інформація щодо передозування вілдагліптином обмежена.

Симптоми

Інформація про можливі симптоми передозування була отримана під час дослідження переносимості підвищеної дози з участю здорових добровольців, які отримували вілдагліптин протягом 10 днів. При застосуванні препарату у дозі 400 мг вілдагліптину спостерігалися 3 випадки виникнення болю у м’язах та окремі випадки легкої та транзиторної парестезії, гарячки, розвитку набряків та тимчасового підвищення рівня ліпази. При дозуванні 600 мг у одного пацієнта відзначали набряк ніг та рук, а також значне підвищення рівня креатинфосфокінази (ФКК), яке супроводжувалося збільшенням рівня АСТ, С-реактивного білка та міоглобіну. У трьох інших пацієнтів спостерігався набряк обох стоп, ще у двох випадках супроводжувалося парестезією. Після припинення застосування досліджуваного препарату всі симптоми і зміни у лабораторних показниках минули.

Метформін

Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть спричиняти виникнення лактоацидозу, який є невідкладним станом і його слід лікувати у стаціонарі.

Лікування

Найефективнішим методом виведення метформіну є гемодіаліз. Проте, вілдагліптин не виводиться шляхом гемодіалізу, однак більшість метаболітів гідролізу (LAY 151) можливо вивести. У випадку передозування рекомендовано проводити підтримуючу терапію.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Дані з безпеки були отримані загалом від 6197 пацієнтів, які отримували вілдагліптин/метформін у рандомізованих плацебоконтрольованих дослідженнях. З цих пацієнтів 3698 пацієнтів отримували вілдагліптин/метформін і 2499 пацієнтів отримували плацебо/метформін.

Терапевтичних клінічних досліджень вілдагліптину/метформіну гідрохлориду не проводилося. Проте було продемонстровано біоеквівалентність комбінації вілдагліптину/метформіну гідрохлориду й одночасно застосовуваних окремих препаратів вілдагліптину і метформіну (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Більшість побічних реакцій були легкими та транзиторними і не потребували припинення лікування.

Не було виявлено зв’язку між побічними реакціями і віком, етнічною приналежністю, експозицією або добовою дозою. Застосування вілдагліптину асоціюється з ризиком розвитку панкреатиту. Повідомлялося про молочнокислий ацидоз після застосування метформіну, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, про які повідомляли протягом подвійних сліпих досліджень у пацієнтів, які приймали вілдагліптин як монотерапію та у складі комбінованої терапії, вказані нижче для кожної реакції за класом системи органів та абсолютною частотою. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, <  1/100), рідко (> 10000, ≤ 1/1000), дуже рідко (≤ 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних). У кожній об’єднаній за частотою групі побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 1. Побічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів, що отримували вілдагліптин і метформін (як монокомпоненти чи у вигляді комбінованого препарату з фіксованою дозою або у комбінації з іншими протидіабетичними засобами), у клінічних дослідженнях та у постмаркетинговий період

Система органів та побічні реакції	Частота
Інфекції та інвазії
Інфекції верхніх дихальних шляхів	Часто
Назофарингіт	Часто
З боку обміну речовин
Гіпоглікемія	Нечасто
Втрата апетиту	Нечасто
Зниження всмоктування вітаміну В12 і лактоацидоз	Дуже рідко*
З боку нервової системи
Запаморочення	Часто
Головний біль	Часто
Тремор	Часто
Металевий присмак	Нечасто
З боку шлунково-кишкового тракту
Блювання	Часто
Діарея	Часто
Нудота	Часто
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	Часто
Метеоризм	Часто
Запор	Часто
Біль у животі, включаючи верхню частину	Часто
Панкреатит	Нечасто
З боку гепатобіліарної системи
Гепатит	Нечасто
З боку шкіри та підшкірних тканин
Гіпергідроз	Часто
Свербіж	Часто
Висип	Часто
Дерматити	Часто
Еритема	Нечасто
Кропив’янка	Нечасто
Бульозне та ексфоліативне ураження шкіри, включаючи бульозний пемфігоїд.	Невідомо†
Шкірний васкуліт	Невідомо†
З боку скелетно-м'язової системи та сполучних тканин
Артралгія	Часто
Міалгія	Нечасто
Загальні розлади та стан місця введення
Астенія	Часто
Втома	Нечасто
Озноб	Нечасто
Переферичні набряки	Нечасто
Дослідження
Відхилення від норми показників функції печінки	Нечасто
*       Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували метформін як монотерапію і не спостерігалися у пацієнтів, які отримували комбінацію метформін та вілдагліптин у фіксованій дозі. За додатковою інформацією потрібно звертатись до короткої характеристики лікарського засобу метформіну. †        на основі даних в постмаркетингового досвіду.

Вілдагліптин

Печінкова недостатність

Повідомлялося про рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит) при застосуванні вілдагліптину. У цих випадках порушення, як правило, мали безсимптомний перебіг без клінічних наслідків, а функція печінки поверталася до норми після припинення лікування. За даними контрольованих досліджень монотерапії та додаткової терапії тривалістю до 24 тижнів, частота підвищення рівня АЛТ або АСТ ≥ 3 × ВМН (принаймні при 2 послідовних вимірюваннях або під час останнього візиту на лікування) становила 0,2 %, 0,3 % та 0,2 % при застосуванні вілдагліптину 50 мг один раз на добу, вілдагліптину 50 мг двічі на добу та всіх порівняльних препаратів відповідно. Ці підвищення рівнів трансаміназ загалом були безсимптомними, не прогресували і не були пов’язані з холестазом або жовтяницею.

Ангіоневротичний набряк

Повідомлялося про рідкісні випадки ангіоневротичного набряку при застосуванні вілдагліптину — частота була такою ж, як і в групі контролю. Більша частота випадків ангіоневротичного набряку спостерігалася при застосуванні вілдагліптину в комбінації з інгібітором АПФ. В основному явища були легкого ступеня тяжкості та минали при продовженні лікування вілдагліптином.

Гіпоглікемія

Гіпоглікемія була нечастим явищем при застосуванні вілдагліптину (0,4 %) як монотерапії у порівняльних контрольованих дослідженнях монотерапії з активним компаратором або плацебо (0,2 %). Про тяжкі або серйозні випадки гіпоглікемії не повідомлялося. При застосуванні вілдагліптину як доповнення до метформіну гіпоглікемія виникала у 1 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. При додаванні піоглітазону гіпоглікемія виникала у 0,6 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і в 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. При додаванні сульфонілсечовини гіпоглікемія виникала у 1,2 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. При додаванні сульфонілсечовини і метформіну гіпоглікемія виникала у 5,1 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які приймали вілдагліптин у комбінації з інсуліном, частота виникнення гіпоглікемії становила 14 % у групі вілдагліптину і 16 % у групі плацебо.

Метформін

Зниження абсорбції вітаміну В12

Зниження абсорбції вітаміну В12 зі зниженням його рівня в сироватці крові спостерігалося дуже рідко у пацієнтів, які лікувалися метформіном протягом тривалого періоду. Розгляд такої етіології рекомендується, якщо у пацієнта спостерігається мегалобластична анемія.

Функція печінки

Повідомлялося про поодинокі випадки відхилень у показниках функції печінки або про зникнення гепатиту після відміни метформіну.

Шлунково-кишкові розлади

Шлунково-кишкові побічні реакції виникають найчастіше на початку терапії і в більшості випадків минають спонтанно. Для їх попередження рекомендується розділити добову дозу метформіну на два прийоми під час або після їди. Повільне підвищення дози може також покращити переносність з боку шлунково-кишкового тракту.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакції та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану систему фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 6 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

ТАД Фарма ГмбХ, Німеччина/TAD Pharma GmbH, Germany.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany/Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Німеччина.