ГЛОФТРИНІД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ГЛОФТРИНІД

GLOFTRINID

 

Склад:

діюча речовина: бортезоміб;

1 флакон містить 1 мг бортезомібу (у формі манітол борного естеру);

після розведення 1 мл розчину для внутрішньовенних ін’єкцій містить 1 мг бортезомібу;

допоміжна речовина: маніт (E 421).

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: маса або порошок білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб.

Код АТХ L01X G01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і каскад реакцій, що призводить до апоптозу. Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жодного із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з періодом напіввиведення (t_1/2) 20 хвилин і таким чином показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² у 11 пацієнтів із множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середня максимальна концентрація першої дози бортезомібу у плазмі крові становила 57 нг/мл та 112 нг/мл відповідно. При наступних введеннях середня максимальна концентрація бортезомібу в плазмі крові спостерігалася у межах від 67 нг/мл до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та від 89 нг/мл до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м² пацієнтам із множинною мієломою (n=14 у групі внутрішньовенного введення та n=17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUC_last) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Максимальна концентрація (C_max) після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUC_last становило 0,99 та 90 %, довірчий інтервал становив 80,18-122,80 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу (V_d) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² пацієнтам із множинною мієломою. Це вказує на те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентрації бортезомібу 0,01-1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 82,9 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації. Метаболізм. У дослідженнях in vitro з мікросомами печінки людини та вираженою кДНК метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезомібдеборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній t_1/2 бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 л/год та 112 л/год після застосування першої дози 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно та знаходився у межах від 15 л/год до 32 л/год та від 18 л/год до 32 л/год після застосування наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.

Особливі групи хворих

Порушення функції печінки. Вплив порушень функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі досліджень впродовж першого циклу лікування з участю 61 пацієнта, переважно зі солідними пухлинами та різним ступенем порушення функції печінки; дози бортезомібу варіювалися від 0,5 мг/м² до 1,3 мг/м².

Порушення функції печінки легкого ступеня не змінювали AUC бортезомібу порівняно з такими при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у процесі лікування.

Порушення функції нирок. Фармакокінетичні дослідження проводилися за участю пацієнтів з різною функцією нирок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: пацієнти без порушень функції нирок (CrCL ≥60 мл/хв/1,73 м², n=12), із порушеннями функції нирок легкого ступеня (CrCL=40-59 мл/хв/1,73 м², n=10), середнього ступеня (CrCL=20-39 мл/хв/1,73 м², n=9) та тяжкого ступеня (CrCL<20 мл/хв/1,73 м², n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу лікарського засобу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м² 2 рази на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та C_max) була порівнянною в усіх групах.

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2-16 років), хворим на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м², об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 (39 %) л/м², t_1/2 – 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать, не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, до бору або до допоміжної речовини лікарського засобу. Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування бортезомібу в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

 

Особливі заходи безпеки.

Загальні застереження. Глофтринід – цитотоксичний препарат, тому слід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контакту зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних правил асептики при маніпуляціях з бортезомібом, оскільки він не містить консервантів.

Повідомлялося про летальні наслідки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Лікарський засіб Глофтринід слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно.

НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ ГЛОФТРИНІД ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний лікарський засіб або його залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI_{90 %} [від 1,032 до 1,772]) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів, які брали участь у дослідженні.

У дослідженнях впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, з участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні дексаметазон, слабший індуктор CYP3A4, суттєво не змінював фармакокінетику бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 17 %. Таке збільшення AUC бортезомібу не є клінічно важливим.

У процесі клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровано випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом, повинні контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

 

Особливості застосування.

Якщо бортезоміб застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовують талідомід, особливу увагу потрібно звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне застосування. Повідомлялося про летальні випадки через помилкове, інтратекальне, введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-кишкові ускладнення. Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомлялося про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологічні ускладнення. Дуже часто при застосуванні бортезомібу спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам із рецидивуючою множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам із раніше нелікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів зазвичай була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до вихідного рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила приблизно 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам із множинною мієломою та 50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25000/мкл.

У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які застосовували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше ІІІ ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.

Повідомлялося про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих зі застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед кожною дозою препарату бортезомібу. Необхідно призупинити терапію бортезомібом, якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування бортезомібом, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії бортезомібом необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів зазвичай була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до вихідного рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою колонієстимулюючий фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів із нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати пацієнтів щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності потрібно розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів.

Реактивація вірусу Herpes zoster. Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються бортезомібом. У процесі ІІІ фази досліджень за участю пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ). Перед початком лікування зі застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів із факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів із гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом та бортезомібом. Потрібно розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомлялося про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися впродовж перших 12 місяців після початку лікування бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, які можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, пацієнта потрібно направити до лікаря з досвідом лікування прогресивної ПМЛ та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування бортезомібом слід відмінити.

Периферична нейропатія. Лікування бортезомібом дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомлялося про випадки тяжкої рухової нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Зазвичай частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму протягом 5-го циклу лікування бортезомібом.

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

У процесі ІІІ фази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та у 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний. Нейропатію лікували підтримуючими заходами.

Слід вести регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також проводити неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); також потрібно розглянути необхідність зниження дози бортезомібу або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор із кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми. У пацієнтів зі судомами або хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія. Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний із вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана зі застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т. ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів потрібно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES). Повідомлялося про випадки PRES у пацієнтів, які застосовували бортезоміб. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення, порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу проводять сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування бортезомібом потрібно припинити.

Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу повідомлялося про випадки розвитку або погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Затримка рідини в організмі може спричинити розвиток ознак та симптомів серцевої недостатності. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під медичним наглядом.

Дослідження ЕКГ. Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях, причина яких не була встановлена.

Порушення функції легень. У пацієнтів, які застосовували бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальний наслідок. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про вихідний стан легень та порівняння у разі потенційних порушень функції легень, спричинених лікуванням.

У разі появи нових або погіршення існуючих легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування бортезомібом.

У клінічних дослідженнях два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функції нирок. У пацієнтів із множинною мієломою часто спостерігаються порушення функції нирок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів.

Порушення функції печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня концентрація бортезомібу може збільшуватися, тому таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності.

Реакції з боку печінки. Рідко повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів зі серйозними супутніми захворюваннями. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, про гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, який може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних зі синдромом лізису пухлини. До групи ризику входять насамперед пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано проводити ретельний моніторинг таких пацієнтів та вживати необхідні заходи.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти повинні знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу зі субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Перед початком застосування лікарського засобу Глофтринід потрібно відкоригувати функції печінки в разі їх порушення та дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції. Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит із висипаннями та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Через генотоксичний потенціал бортезомібу жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції та уникати вагітності під час лікування бортезомібом та протягом 8 місяців після завершення лікування. Пацієнти чоловічої статі повинні використовувати ефективні засоби контрацепції, їм слід рекомендувати не зачинати дитину під час застосування бортезомібу та протягом 5 місяців після завершення лікування.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У доклінічних дослідженнях бортезоміб у максимально переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів впродовж органогенезу. Досліджень пре- та постнатального розвитку у тварин не проводилося. Бортезоміб не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовують під час вагітності або якщо вагітність настає у процесі лікування бортезомібом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засіб із відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування вагітним та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності (для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування талідоміду).

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.

Фертильність

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводилося.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто – зі запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто – з непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а при появі зазначених симптомів уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування бортезомібом слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів, хворих на рак, проте можливе лікування бортезомібом під наглядом медичного працівника з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину повинен здійснювати лише кваліфікований медичний персонал (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Інструкція щодо приготування розчину. Приготування розчину повинен здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Для внутрішньовенного введення перед застосуванням вміст флакона обережно розчинити у 1,0 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій, використовуючи шприц необхідного розміру, при цьому не виймаючи пробку з флакона. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину становить 4-7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо наявні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу повинно пройти не менше 72 годин.

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в дозі, зменшеній на 25 % (дозу 1,3 мг/м² зменшити до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² зменшити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зменшеної дози, варто розглянути можливість відміни бортезомібу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити (див. таблицю 1). Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі бортезоміб застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

 

Таблиця 1

Рекомендована* зміна дози при розвитку нейропатії, спричиненої бортезомібом

Тяжкість нейропатії	Зміна дози та частоти введення
I ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
I ступінь з болем або II ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**	Зменшити дозу до 1 мг/м2 або змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень
II ступінь з болем або III ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***	Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень
IV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія	Відмінити застосування бортезомібу

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном.

*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, вживання їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу повинно пройти не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовують у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування бортезомібом шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівень парапротеїну продовжує знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування доти, доки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу повинно пройти не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовують перорально у дозі 20 мг у 1-й, на 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування бортезомібом.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.  

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам із прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном

Бортезоміб необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2). У циклах 1-4 бортезоміб вводять 2 рази на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 бортезоміб вводять 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введенням послідовних доз бортезомібу повинно пройти не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосовують перорально у 1-й, на 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

 

Таблиця 2

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном

Бортезоміб 2 рази на тиждень (цикли 1-4)
Тиждень	1					2			3	4		5			6
Бортезоміб (1,3 мг/м2)	1 день	--	--	4 день		8 день		11 день	Перерва	22 день	25 день	29 день		32 день	Перерва
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день		--		--	Перерва	--	--	--		--	Перерва
Бортезоміб 1 раз на тиждень (цикли 5-9)
Тиждень	1						2		3	4			5		6
Бортезоміб (1,3 мг/м2)	1 день	--	--	--			8 день		Перерва	22 день			29 день		Перерва
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день		4 день		--		Перерва	--			--		Перерва

M - мелфалан, P - преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном

Перед початком нового циклу лікування:

кількість тромбоцитів становить ≥ 70×10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілів становить ≥ 1,0×10⁹/л; негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.

 

Таблиця 3

Корекція дози під час наступних циклів терапії бортезомібом у комбінації з мелфаланом та преднізоном

Токсичність	Зміна дози або припинення лікування
Гематологічна токсичність під час циклу: якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі	Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
якщо кількість тромбоцитів ≤ 30×109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×109/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня)	Відкласти введення дози бортезомібу
якщо кілька доз бортезомібу у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення 2 рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	Дозу бортезомібу слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологічна токсичність                                   ≥ ІІІ ступеня	Лікування бортезомібом слід припинити до полегшення симптомів до вихідного рівня або до І ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). У разі залежного від бортезомібу невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

Для додаткової інформації щодо мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу повинно пройти не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу повинно пройти не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Талідомід застосовують перорально у дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу на 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Рекомендовано 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

 

Таблиця 4

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам із нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

В+Dx	Цикли 1-4
	Тиждень	1		2		3
	В (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерва
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
В+ Dx+Т	Цикл 1
	Тиждень	1	2		3		4
	В (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерва		Перерва
	Т (50 мг)	Щоденно	Щоденно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Щоденно		Щоденно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Цикли 2-4b
	В (1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11		Перерва		Перерва
	Т (200 мг)а	Щоденно	Щоденно		Щоденно		Щоденно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

B=бортезоміб, Dx - дексаметазон, Т - талідомід.

^а – Дозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

^b – Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації

Для корекції дози при виникненні нейропатії див. рекомендації щодо коригування дози при застосуванні бортезомібу як монотерапії.

За необхідності застосування бортезомібу з іншими хіміотерапевтичними засобами інформацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP)

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу повинно пройти не менше 72 годин. Рекомендовано 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано пройти 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного 3-тижневого циклу лікування бортезомібом: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід – 750 мг/м², доксорубіцин – 50 мг/м².

Преднізон застосовують перорально у дозі 100 мг/м² у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й та 5-й дні кожного циклу лікування бортезомібом.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

кількість тромбоцитів становить ≥ 100000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів становить ≥ 1500 кл/мкл, кількість тромбоцитів становить ≥ 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки, рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл, негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.

Слід призупинити лікування бортезомібом при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням бортезомібу, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, потрібно розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

 

Таблиця 5

Корекція дози під час терапії для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Токсичність	Зміна дози або призупинення лікування
Гематологічна токсичність
Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл.	Слід призупинити лікування бортезомібом на термін до 2-х тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів – до ≥ 25000 кл/мкл. Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування бортезомібу.  Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів – до ≥ 25000 кл/мкл), лікування бортезомібом можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
Якщо кількість тромбоцитів становить   ˂ 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування бортезомібу (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).	Відкласти введення дози бортезомібу.
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням бортезомібу.	Лікування бортезомібом слід призупинити до полегшення симптомів як мінімум до ІІ ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). У разі залежного від бортезомібу невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

Якщо бортезоміб застосовують з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію їх дози при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Дотепер немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна давати рекомендацій щодо корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам із нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки та 10,4 % пацієнтів ‒ ≥ 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування у обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня корекція дози не потрібна. Пацієнтам із порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня слід розпочинати лікування бортезомібом з дози 0,7 мг/м² впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом.

 

Таблиця 6

Рекомендації щодо зміни початкових доз бортезомібу пацієнтам із порушеннями функції печінки

Ступінь порушення функції печінки*	Рівень білірубіну	Рівень АСТ	Корекція початкової дози
Легкий	≤ 1,0х ВМН	> ВМН	Не потрібна
	> 1,0х-1,5х ВМН	будь-який	Не потрібна
Середній	> 1,5х-3х ВМН	будь-який	Зменшення дози бортезомібу до                        0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Наступне збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату.
Тяжкий	> 3х ВМН	будь-який

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

*На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, середній та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м²), тому корекція доз не потрібна для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Глофтринід 1 мг, порошок для розчину для ін’єкцій, призначений лише для внутрішньовенного введення.

Глофтринід 3,5 мг, порошок для розчину для ін’єкцій, призначений для внутрішньовенного або підшкірного введення.

Глофтринід не можна вводити іншими способами. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.

Внутрішньовенна ін’єкція

Глофтринід, 1 мг порошок для розчину для ін’єкцій, призначений лише для внутрішньовенного введення. Розчин безпосередньо після приготування ввести шляхом 3-5- секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний внутрішньовенний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введенням послідовних доз лікарського засобу Глофтринід повинно пройти не менше 72 годин.

 

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації щодо дозування дітям.

 

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температуру тіла.

 

Побічні реакції.

Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібом нечасто повідомлялося про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади, рідко – про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями у процесі лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, із яких 3996 пацієнтів застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м². Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися у процесі клінічних досліджень, але про які повідомлялося у постмаркетинговому періоді.

 

Таблиця 7

Побічні реакції у пацієнтів з множинною мієломою, які одержували бортезоміб у клінічних випробуваннях, та всі побічні реакції в постмаркетинговому періоді незалежно від показань

Система органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Часто	Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*
	Нечасто	Інфекція*, бактеріальна інфекція*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекція шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*
	Рідко	Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна-Барр, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми
Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи)	Рідко	Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*
	Часто	Лейкопенія*, лімфопенія*
	Нечасто	Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія#
	Рідко	Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромботична мікроангіопатія (включаючи тромбоцитопенічну пурпуру), інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація
З боку імунної системи	Нечасто	Ангіоневротичний набряк#, гіперчутливість*
	Рідко	Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу
З боку ендокринної системи	Нечасто	Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушення секреції антидіуретичного гормону
	Рідко	Гіпотиреоз
Метаболічні порушення	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*
	Нечасто	Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, відхилення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини
	Рідко	Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В12, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю
З боку психіки	Часто	Розлади настрою та відчуття*, тривожний розлад*, розлади сну*
	Нечасто	Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження
	Рідко	Суїцидальні ідеї*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо
З боку нервової системи	Дуже часто	Нейропатія*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
	Часто	Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*
	Нечасто	Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопатії#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпесна невралгія, розлади мовлення*, синдром неспокійних ніг, мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія
	Рідко	Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (у т.ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, здавлення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гієна-Барре#, демієлінізуюча полінейропатія#
З боку органів зору	Часто	Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*
	Нечасто	Очні кровотечі*, інфекції повік*, халязіон#, блефарит#, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей
	Рідко	Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва#, різні ступені порушення зору (до сліпоти)*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузія (у т. ч. тиніт)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*
	Рідко	Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха
З боку серця	Нечасто	Тампонада серця#, кардіопульмональний шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лівого і правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у т. ч. перикардіальний ексудат)*, кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія
	Рідко	Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (у т.ч. кардіогенний шок), тріпотіння-мерехтіння, нестабільна стенокардія, порушення клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусного вузла
З боку судин	Часто	Гіпотонія*, ортостатична гіпотензія, гіпертензія*
	Нечасто	Порушення мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи крові*, гематома (у т. ч. перинефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*
	Рідко	Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна недостатність
З боку дихальної системи	Часто	Диспное*, носова кровотеча, інфекція нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*
	Нечасто	Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання
	Рідко	Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія, інтерстиційна пневмонія, інфільтрація легень, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання*, діарея*, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий біль та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання з домішками крові, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразка в ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотечі з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений Сlostridium difficile)*, ішемічний коліт#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики *, захворювання слинних залоз*
	Рідко	Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Порушення рівня печінкових ферментів*
	Нечасто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки), гепатит*, холестаз
	Рідко	Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто	Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри
	Нечасто	Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз#, синдром Стівенса-Джонсона#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічна пітливість, пролежні#, акне*, пухирі*, порушення шкіри*
	Рідко	Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папула, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, шкірні розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів
З боку опорно-рухового апарату	Дуже часто	М’язово-скелетний біль*
	Часто	М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість
	Нечасто	Посмикування м’язів, набряк суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатія*, відчуття тяжкості
	Рідко	Рабдоміоліз, синдром скронево-нижньощелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Ниркова недостатність*
	Нечасто	Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія
	Рідко	Подразнення сечового міхура
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто	Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція
	Рідко	Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви
Вроджені, сімейні та генетичні розлади	Рідко	Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
	Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль*, гарячка*
	Нечасто	Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакція в місці ін’єкції*, захворювання слизової оболонки*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язане з катетером*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудях, відчуття зміни температури тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*
	Рідко	Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, крововилив у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, порушення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудниною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного тіла
Зміни лабораторних показників	Часто	Зниження маси тіла
	Нечасто	Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, збільшення маси тіла, відхилення в аналізі крові*, підвищення С-реактивного білка
	Рідко	Відхилення від норми газів крові*, відхилення на ЕКГ (у т.ч. пролонгація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну I, ідентифікація вірусу у серологічних реакціях*, відхилення в аналізі сечі*
Процедурні ускладнення	Нечасто	Падіння, сплутаність свідомості
	Рідко	Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розриви шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*
Хірургічні та медичні процедури	Рідко	Активація макрофагів

* Групування більш ніж одного терміна MedDRA.

^# З постмаркетингових джерел.

ª Погіршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; імовірніше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

 

Мантійноклітинна лімфома

Профіль безпеки бортезомібу 240 пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою, які застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м² у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізолоном (BR-CAP), та 242 пацієнтам, які застосовували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон R-CHOP, був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу у складі комбінованої терапії (VcR -CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (<1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося на ≥ 5 % більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно зі застосуванням пацієнтам із множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що можливо або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та за оцінкою дослідників можливо або вірогідно були пов’язані з бортезомібом, з огляду на досвід застосування під час досліджень пацієнтам із множинною мієломою.

 

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведено у порядку зменшення серйозності.

 

Таблиця 8

Побічні реакції у пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою, які одержували BR-CAP у клінічному дослідженні

Система органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Пневмонія*
	Часто	Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, грибкова інфекція*, простий герпес*
	Нечасто	Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*
	Нечасто	Панцитопенія*
З боку імунної системи	Часто	Гіперчутливість*
	Нечасто	Анафілактична реакція
Метаболічні порушення	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини
	Нечасто	Синдром лізису пухлини
З боку психіки	Часто	Розлади сну*
З боку нервової системи	Дуже часто	Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
	Часто	Невропатія*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (у т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія
	Нечасто	Порушення вегетативної нервової системи
З боку органів зору	Часто	Порушення зору*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Дизакузія (у т. ч. тиніт)*
	Нечасто	Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)
З боку серця	Часто	Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуноч-ків*
	Нечасто	Серцево-судинні розлади (у т. ч. кардіогенний шок)
З боку судин	Часто	Гіпертензія*, гіпотензія*, ортостатична гіпотензія
З боку дихальної системи	Часто	Диспное *, кашель*, гикавка
	Нечасто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль *, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий біль та біль у ділянці селезінки) *, захворювання ротової порожнини*
	Нечасто	Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)
	Нечасто	Печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Хвороби волосся*
	Часто	Свербіж*, дерматит*, висипання*
З боку опорно-рухового апарату	Часто	М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівці
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Інфекції сечовивідних шляхів*
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
	Часто	Набряки (включаючи периферичні), озноб, реакція у місці ін’єкції*, гарячка*
Зміни лабораторних показників	Часто	Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білка від норми*, зменшення маси тіла, збільшення маси тіла

*Групування більш ніж одного терміна MedDRA.

 

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація вірусу оперізувального герпесу

Множинна мієлома

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Частота випадків оперізувального лишаю у цій групі становила 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома

Противірусну профілактику проводили 57 % пацієнтів, які застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою BcR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома

Повідомлялося про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n=2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n=1), які застосовували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою BcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі BcR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія у процесі комбінованого лікування

Множинна мієлома

У процесі досліджень, у яких бортезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном і талідомідом (дослідження MMY-3010), спостерігалася периферична нейропатія (див. таблицю 9).

 

Таблиця 9

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N=239)	BDx (N=239)	TDx (N=126)	BTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	3	15	12	45
≥ ІІ ступінь ПН	1	10	2	31
≥ ІІІ ступінь ПН	˂1	5	0	5
Переривання лікування через ПН (%)	˂1	2	1	5

VDDx=вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; BDx=бортезоміб, дексаметазон; TDx=талідомід, дексаметазон;

BTDx=бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Периферична нейропатія включає периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

 

 

 

Таблиця 10

Частота випадків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії	BR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	30	29
≥ ІІ ступінь ПН	18	9
≥ ІІІ ступінь ПН	8	4
Переривання лікування через ПН (%)	2	˂1

BR-CAP=бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізолон; R-CHOP=ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізолон; ПН=периферична нейропатія.

Периферична нейропатія включає периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

 

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою BR-CAP 42,9 % пацієнтів були віком 65-74 роки, а 10,4 % пацієнтів ‒ ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі BR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

У процесі дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб внутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичної нейропатії була на 12-15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферичної нейропатії ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 %, а частота переривання терапії через периферичну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам.

У 2 пацієнтів (1 %) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота випадків летальних наслідків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності внаслідок прогресування захворювання у групі підшкірного введення становила 18 %, у групі внутрішньовенного введення – 9 %.

Повторне лікування пацієнтів із рецидивом множинної мієломи

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування за участю 130 пацієнтів із рецидивом множинної мієломи, у яких раніше спостерігалася щонайменше часткова відповідь на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, включали переважно тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

 

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua/.

 

Термін придатності.

Закритий флакон

3 роки.

Готовий розчин

Продемонстровано хімічну та фізичну стабільність у процесі використання упродовж 8 годин при 25 °C/60 % вологості у темряві як у флаконі, так і у поліпропіленовому шприці.

З мікробіологічної точки зору, якщо метод розчинення/розведення не виключає ризику мікробного забруднення, лікарський засіб треба застосувати негайно. Якщо його не використати негайно, за час та умови зберігання під час використання відповідає користувач.

 

Умови зберігання.

Флакон треба зберігати у зовнішній картонній упаковці для уникнення контакту зі світлом. Цей лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов для зберігання.

Для одержання інформації щодо умов зберігання після розведення лікарського засобу див. розділ «Термін придатності».

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком тих, які вказані у розділі «Спосіб застосування та дози» («Інструкція щодо приготування розчину»).

 

Упаковка.

По 1 мг порошку для розчину для ін’єкцій у скляному флаконі з гумовою пробкою та кришечкою, що відкривається.

Кожна картонна коробка містить один флакон для одноразового використання.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

АЛКАЛОЇД АД Скоп’є.

ALKALOID AD Skopje.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Пiвнiчна Македонія.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.