ДАБІФОР®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Дабіфор^®

(Dabifor)

 

Склад:

діюча речовина: дабігатрану етексилат;

1 капсула містить: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, що еквівалентно дабігатрану етексилату – 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Е 460), натрію кроскармелоза (Е 468), кросповідон, тальк (E 553b), гранули кислоти винної, гідроксипропілцелюлоза, маніт (Е 421), магнію стеарат (E 572);

cклад оболонки капсули:  гіпромелоза (E 464), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172);

напис на капсулі чорнилами чорного кольору***;

***cклад чорнила: чорне чорнило (шелак (Е 904), пропіленгліколь (Е 1520), аміаку розчин концентрований (Е 527), калію гідроксид (Е 525), заліза оксид чорний (Е 172)).

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсула розміром «2», кришечка і корпус капсули рожевого/рожевого непрозорого кольору з написом «DA75» надрукованим чорним чорнилом.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну.

Код ATХ B01A E07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується у плазмі крові та печінці, перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу. Дабігатран є сильним конкурентним зворотним прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною у плазмі крові.

Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перетворення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран інгібує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічний вплив. Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагулянтного ефекту згідно ІІ фази досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

Кількісний тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі крові, яке можна зіставити з очікуваним. Якщо результат тесту на калібрований рТЧ знаходиться на рівні або нижче межі кількісного визначення, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).

ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест на АЧТЧ є широко розповсюдженим та забезпечує приблизний показник антикоагулянтної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест на АЧТЧ має обмежену чутливість та не використовується для точного кількісного визначення антикоагулянтного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказують на антикоагулянтний ефект у пацієнта.

Клінічна ефективність та безпека. У процесі клінічних досліджень у пацієнтів, які нещодавно перенесли операцію по заміні механічного клапана серця (наприклад, під час стаціонарного лікування), та в пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапана серця більше ніж 3 місяці тому, було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладнень (насамперед інсульти та тромбози штучного клапана з клінічними проявами та/або безсимптомні) та зафіксовано більше випадків кровотеч при лікуванні дабігатраном етексилатом порівняно з варфарином. У пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді масивні кровотечі проявляються в основному у вигляді геморагічного ексудату в порожнині перикарда, особливо у пацієнтів, які починали застосування дабігатрану етексилату (наприклад, на 3-й день) після операції по заміні клапана серця (див. розділ «Протипоказання»).

Фармакокінетика.

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі крові. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.

Після перорального застосування дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі крові характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням максимальної концентрації (C_max) через 0,5–2 години після застосування.

Всмоктування. Оцінене у процесі дослідження постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 години після хірургічної операції було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольців і показало рівний профіль площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) без високої C_max у плазмі крові.  C_max у плазмі крові досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період внаслідок супутніх факторів, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. Додаткове дослідження показало, що повільне та відтерміноване всмоктування зазвичай спостерігається тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, C_max у плазмі крові досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальної концентрації (T_max) у плазмі крові на 2 години. C_max та AUC були пропорційні дозі.

Біодоступність при пероральному застосуванні може бути збільшена на 75 % після застосування однієї дози та на 37 % при стабільному стані порівняно з такою при застосуванні лікарської форми у вигляді капсул, коли пелети застосовувались без гідроксипропілметилцелюлози у складі оболонки капсули. Тому слід завжди зберігати цілісність гідроксипропілметилцелюлози капсул при клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Спостерігалося низьке (34-35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми крові людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоміченого дабігатрану здоровим добровольцям чоловічої статі. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився зі сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88-94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, формуючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронід), кожний із яких становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів можна було виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді зі сечею зі швидкістю приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.

Виведення. Концентрація дабігатрану в плазмі крові знижується біекспоненційно зі середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз термінальний період напіввиведення становив приблизно 12–14 годин. Період напіввиведення не залежав від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні функції нирок.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність. У фазі І досліджень AUC дабігатрану після перорального застосування була приблизно у 2,7 раза вища у дорослих добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CrCl) 30–50 мл/хв) порівняно з такими у дорослих добровольців без ниркової недостатності.

У невеликої кількості дорослих добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (CrCl 10–30 мл/хв) AUC дабігатрану була приблизно у 6 разів вища і період напіввиведення приблизно у 2 рази довший порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Період напіввиведення дабігатрану залежно від функції нирок (рівень клубочкової фільтрації

(CrCl) - період напіввиведення, години (gCV %; інтервал): ≥ 80 мл/хв – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 мл/хв – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 мл/хв – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 мл/хв –27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Крім того, експозиція дабігатрану (в точці мінімуму та піка) оцінювалася у проспективному відкритому рандомізованому фармакокінетичному дослідженні за участю пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) із тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl 15–30 мл/хв), які застосовували дабігатрану етексилат у дозі 75 мг 2 рази на добу.

У результаті цього режиму застосування середня геометрична концентрація в точці мінімуму, виміряна безпосередньо перед прийомом наступної дози, становила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а середня геометрична пікова концентрація, виміряна через 2 години після прийому останньої дози, становила 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджувався за участю 7 дорослих пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок без фібриляції передсердь. Діаліз проводився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв, протягом 4 годин та зі швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 350–390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану на 50 % та до 60 % відповідно. Кількість речовини, що виводиться за допомогою діалізу, є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагулянтна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові. Процедура не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.

Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC зі 40 % до 60 % та Cmax більше ніж на 25 % порівняно з такими у молодих пацієнтів. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у процесі дослідження RE-LY: приблизно на 31 % вища концентрація у пацієнтів ≥ 75 років та приблизно на 22 % нижча концентрація у пацієнтів < 65 років порівняно з такими показниками у пацієнтів віком від 65 до 75 років (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 дорослих пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) порівняно з 12 контрольними пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Маса тіла. Концентрація дабігатрану була приблизно на 20 % нижчою у дорослих пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість      добровольців (80,8 %) були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці у концентрації дабігатрану (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Дані щодо категорії дорослих пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.

Стать. Розподіл активної речовини у процесі досліджень щодо запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням був на 40–50 % вищий у пацієнтів жіночої статі; корекція дози не рекомендується.

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої міжетнічної різниці у пацієнтів європеоїдної, негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії. Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових добровольців, у яких не спостерігалося жодних взаємодій між дабігатраном та такими активними субстанціями, як аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія з транспортером Р-gp) та диклофенак (CYP2С9).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у дорослих пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба.

 

Протипоказання.

·      Підвищена чутливість діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу (див. розділ «Склад»).

·      Тяжкі порушення функції нирок (CrCl < 30 мл/хв).

·      Активна клінічно значуща кровотеча.

·      Ушкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч, зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребральні судинні патології.

·      Одночасне застосування будь-якого антикоагулянтного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком специфічних умов, зокрема випадків переходу із або на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), коли НФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або коли НФГ застосовують протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

·      Порушення функції печінки або захворювання печінки, що можуть вплинути на виживання.

·      Одночасне застосування таких сильних інгібіторів Р-gp: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол, дронедарон та фіксована комбінація глекапревір/пібрентасвір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

·      Штучний клапан серця, що потребує антикоагулянтної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості» (Фармакодинаміка»)).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії транспортера

Дабігатрану етексилат є субстратом для ефлюксного транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Може бути потрібне зменшення дози дабігатрану при застосуванні у комбінації з деякими інгібіторами Р-gp (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори Р-gp

Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)

Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану у 2,38 раза та у 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400 мг і у 2,53 раза та у 2,49 раза відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу.

Дронедарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону 2 рази на добу та приблизно у 2,1 раза та в 1,9 раза відповідно після одноразової дози 400 мг.

Ітраконазол, циклоспорин. З огляду на результати in vitro може очікуватися ефект, подібний такому при застосуванні кетоконазолу.

Глекапревір/пібрентасвір. Одночасне застосування дабігатрану етексилату з фіксованою комбінацією інгібіторів Р-gp глекапревіру/пібрентасвіру збільшує вплив дабігатрану і може підвищити ризик кровотечі.

Супутнє застосування не рекомендується

Такролімус. З’ясовано in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим субстратом Р-gp (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж сильними інгібіторами Р-gp.

Застереження використовуються у разі одночасного застосування (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»)

Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C_max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Найбільше підвищення експозиції дабігатрану спостерігалося при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно у 2,8 раза і AUC приблизно у 2,5 раза). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max приблизно в 1,9 раза і AUC приблизно в 1,7 раза) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C_max приблизно в 1,6 раза і AUC приблизно в 1,5 раза).

Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно в 1,1 раза і AUC приблизно в 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години.

Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) суттєво не змінювалися. AUC та Cmax дабігатрану в плазмі крові збільшилися приблизно в 1,6 раза та в 1,5 раза відповідно. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість лікарської взаємодії існує декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Хінідин. Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на добу протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану збільшилися у цілому в 1,53 раза та в 1,56 раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC приблизно в 1,19 раза і Cmax приблизно в 1,15 раза.

Тикагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату (75 мг) з найвищою початковою дозою тикагрелору (180 мг) AUC та C_max дабігатрану підвищувалися в 1,73 раза та в 1,95 раза відповідно. Після застосування багаторазової дози тикагрелору (90 мг 2 рази на добу) експозиція дабігатрану підвищувалася в 1,56 раза та в 1,46 раза для AUC та C_max відповідно.

Супутнє застосування найвищої початкової дози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (у рівноважній концентрації) збільшує AUC та C_max дабігатрану в 1,49 раза та в 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується на початку застосування тикагрелору в найвищій початковій дозі.

Супутнє застосування 90 мг тикагрелору 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану в 1,26 раза та в 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.

Посаконазол. Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений, тому слід бути обережними у разі сумісного застосування дабігатрану етексилату з посаконазолом.

Індуктори Р-gp

Слід уникати одночасного застосування

Рифампіцин, екстракт звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепін або фенітоїн. Слід уникати одночасного застосування через можливе зниження концентрації дабігатрану.

Передозування рифампіцину дозою 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_max дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 % і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.

Інгібітори протеази, такі як ритонавір

Одночасне застосування не рекомендується

Ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами протеази. Впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися, і тому не рекомендуються для одночасного застосування з дабігатрану етексилатом.

Субстрат Р-gp

Дигоксин. У процесі дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дигоксину не спостерігалося жодних змін показників дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Антикоагулянти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів

Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалась або досвід застосування яких обмежений, і лікарські засоби, які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом: антикоагулянти, такі як НФГ, низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К, ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання»), лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон, (див. розділ «Особливості застосування»).

НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з антикоагулянтами та лікарськими засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. У процесі фази ІІІ клінічного дослідження у порівнянні дабігатрану з варфарином для профілактики інсульту в пацієнтів із фібриляцією передсердь (RE-LY),  при тривалому застосуванні НПЗП з дабігатрану етексилатом і варфарином підвищувався ризик кровотечі приблизно на 50 %.

Клопідогрель. У досліджені у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. Крім того, показники AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишалися незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії.

При застосуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота. Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування АСК з дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 % або до 24 % (у дозі АСК 81 мг або 325 мг відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»).

Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилат, не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину експозиція дабігатрану була трохи нижчою, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (одноразова доза становить 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з лікуванням лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок попереднього лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагулянтні тести дабігатрану.

Інші взаємодії

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН). СІЗЗС та СІЗЗН підвищували ризик кровотечі під час фази ІІІ клінічних досліджень (RE-LY) у всіх групах лікування у порівнянні дабігатрану з варфарином для профілактики інсульту в пацієнтів із фібриляцією передсердь.

Речовини, що впливають на шлунковий рН

Пантопразол. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату в комбінації з пантопразолом спостерігалося зменшення AUC дабігатрану приблизно на 30 %. У процесі клінічних випробувань пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) приймали супутньо з дабігатраном етексилатом. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності дабігатрану етексилату.

Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і дабігатрану етексилату не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мають in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану етексилату або дабігатрану з лікарськими засобами, які метаболізуються системою цитохрому Р450.

 

Особливості застосування.

Ризик кровотечі. Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком кровотечі або у разі застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому місці під час лікування. При зниженні рівня гемоглобіну з нез’ясованих причин та/або гематокриту або при зниженні артеріального тиску потрібно дослідити наявність кровотеч.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний реверсивний агент ідаруцизумаб доступний для призначення. Дабігатран виводиться при гемодіалізі. Можна розглянути доцільність застосування свіжої цільної крові або свіжої замороженої плазми, концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих), рекомбінантного фактора VIIa або концентратів тромбоцитів (див. розділ «Передозування»).

Застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як клопідогрель та АСК, або НПЗП, як і наявність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу, підвищують ризик шлунково-кишкових кровотеч.

Фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі

Фармакодинамічні і кінетичні фактори: вік ≥ 75 років.

Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові. Значні: помірна ниркова недостатність (CrCl 30–50 мл/хв); сильні інгібітори P‑gp (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); одночасне застосування від слабких до помірних інгібіторів Р-gp, таких як аміодарон, посаконазол, хінідин, верапаміл та тикагрелор (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Незначні: низька маса тіла (< 50 кг). Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Фармакодинамічні взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): АСК та інші інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як клопідогрель; НПЗП; СІЗЗС або СІЗЗН; інші лікарські засоби, які можуть погіршувати гемостаз.

Захворювання/процедури з ризиком кровотеч: вроджені або набуті розлади згортання крові; тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавня біопсія або масивна травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальний рефлюкс.

Попереджувальні заходи та управління ризиками кровотеч

Щодо попередження розвитку геморагічних ускладнень див. розділ «Передозування».

Оцінка  користі та ризику. Ушкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад, НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що значно підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. Дабігатрану етексилат слід застосовувати лише у разі, коли очікувана користь переважає потенційний ризик кровотеч.

Ретельне клінічне спостереження. Рекомендовано ретельне клінічне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі або анемії протягом лікувального періоду, особливо при поєднанні факторів ризику. Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, аміодароном, хінідином або кларитроміцином (інгібітори P-gp) та при виникненні кровотечі, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ретельне спостереження щодо виникнення ознак кровотеч рекомендоване пацієнтам, які одночасно лікуються НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Припинення застосування дабігатрану етексилату. Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування дабігатрану етексилату (див. розділ «Протипоказання»).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування та дослідити джерело кровотечі, також можна розглянути застосування специфічного реверсивного агента (ідаруцизумаб). Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Застосування ІПП. Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам можна розглянути доцільність застосування ІПП.

Лабораторні параметри коагуляції. Хоча даний лікарський засіб загалом не потребує антикоагулянтного моніторингу, визначення антикоагулянтного впливу, пов’язаного з дабігатраном, може бути корисним для виявлення надмірно високого розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику.

Значення рТЧ, ЧЗК та АЧТЧ можуть бути дуже корисними, але результати слід інтерпретувати з обережністю через відмінність між тестами (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тест міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) є недостовірним у пацієнтів, які застосовують дабігатрану етексилат, спостерігалося хибнопозитивне підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити.

У таблиці 1 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Таблиця 1

Тест	Порогові нижні значення коагуляційного тесту
рТЧ [нг/мл]	> 67
ЧЗК [х-кратна верхня межа норми]	дані відсутні
АЧТЧ [х-кратна верхня межа норми]	> 1,3
МНВ	не потрібно проводити

Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту. Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують ВМН відповідно до місцевих референтних значень.

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат та проходять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату. Слід дотримуватись обережності при тимчасовому припиненні лікування для хірургічного втручання та забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану в пацієнтів із нирковою недостатністю може тривати довше (див. розділ «Фармакокінетика»). Потрібно дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Протипоказання») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.

Невідкладна хірургія або термінові процедури. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, може бути призначений специфічний реверсивний агент ідаруцизумаб. Дабігатран виводиться при гемодіалізі.Зворотна дія до терапії дабігатраном призводить до тромботичного ризику основного захворювання у пацієнтів. Застосування дабігатрану етексилату можна відновити через 24 години після введення ідаруцизумабу, якщо пацієнт є клінічно стабільним і було досягнуто адекватного гемостазу.

Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання потрібно відкласти щонайменше на 12 годин після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо. Якщо хірургічне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може бути збільшений. Потрібно зважити ризик кровотечі та терміновість втручання перед застосуванням.

Планова операція. Якщо можливо, застосування дабігатрану етексилату потрібно припинити щонайменше за 24 години до інвазивних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або у разі серйозної операції, коли може бути потрібне проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість припинення застосування дабігатрану етексилату зa 2–4 дні до операції.

Таблиця 2

Правила припинення лікування перед інвазивними або хірургічними процедурами

Функція нирок (CrCl, мл/хв)	Передбачуваний період напіввиведення (години)	Застосування дабігатрану етексилату слід припинити до планового  хірургічного втручання
		Високий ризик кровотечі або значного оперативного втручання	Стандартний ризик
≥ 80	~ 13	за 2 доби	за 24 години
≥ 50–< 80	~ 15	за 2–3 доби	за 1–2 доби
≥ 30–< 50	~ 18	за 4 доби	за 2–3 доби (> 48 годин)

Спинномозкова анестезія/ епідуральна анестезія/ люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції. Ризик появи спинномозкової або епідуральної гематоми може підвищитись у разі травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційна фаза. Застосування дабігатрану етексилату слід відновити після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація та буде досягнуто достатнього рівня гомеостазу.

Пацієнтам із ризиком кровотечі або пацієнтам із ризиком надмірного впливу, особливо зі зниженою функцією нирок, терапію слід проводити з обережністю (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з високим ризиком смертності у разі оперативного втручання та зі спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності та безпеки застосування дабігатрану етексилату для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Хірургічне втручання щодо перелому кісток тазостегнового суглоба. Немає даних щодо застосування дабігатрану етексилату пацієнтам, які перенесли обширну ортопедичну операцію щодо перелому кісток тазостегнового суглоба, тому лікування не рекомендується.

Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з основних випробувань. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюваннями печінки, що можуть впливати на виживання, застосування препарату протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з індукторами Р-gp. Слід уникати одночасного застосування індукторів Р-gp через можливе зниження концентрації дабігатрану (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом. Прямі оральні антикоагулянти, включаючи дабігатрану етексилат, не рекомендовані пацієнтам із тромбозом в анамнезі, у яких діагностований антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів з потрійною позитивною реакцією (на вовчаковий антикоагулянт, антитіла до антикардіоліпіну та антитіла до анти-бета-2-глікопротеїну I) лікування прямими оральними антикоагулянтами може бути пов'язане зі збільшенням частоти рецидивуючих тромботичних явищ порівняно з терапією антагоністами вітаміну К.

Особливі застереження щодо застосування. Виймаючи капсулу лікарського засобу Дабіфор^® із блістера, слід дотримуватися таких правил: відділити один індивідуальний блістер від іншого блістера уздовж перфорованої лінії; діставати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом; зняти фольгу з блістера, не продавлюючи фольгу капсулою.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом періоду застосування лікарського засобу Дабіфор^®.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування лікарського засобу Дабіфор^®   вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потейційний ризик для вагітних жінок невідомий. Вагітним не слід застосовувати дабігатрану етексилат, окрім випадків, коли очікувана користь для жінки буде перевищувати потенційний ризик для плода.

Період годування груддю. Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дабігатрану етексилат не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Первинне запобігання венозній тромбоемболії (ВТЕ) в ортопедичній хірургії

Рекомендована доза дабігатрану етексилату та тривалість терапії для первинного запобігання ВТЕ у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію, зазначені в таблиці 3

Таблиця 3

Рекомендовані дози та тривалість терапії для первинного запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію

Групи пацієнтів	Початок лікування в день операції, 1–4 години після завершення операції	Підтримуюча доза, починаючи з першого дня після операції	Тривалість застосування підтримуючої дози
Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба	по 1 капсулі (по 110 мг) дабігатрану етексилату	220 мг дабігатрану етексилату 1 раз на добу: 2 капсули по 110 мг	10 днів
Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба			28–35 днів
Рекомендоване зменшення дози
Пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (CrCl 30–50 мл/хв)	по 1 капсулі по 75 мг дабігатрану етексилату	150 мг дабігатрану етексилату 1 раз на добу: 2 капсули по 75 мг	10 днів (операції із заміни колінного суглоба) або 28–35 днів (операції із заміни тазостегнового суглоба)
Пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл*, аміодарон, хінідин
Пацієнти віком від 75 років

*Для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок, які одночасно застосовують верапаміл (див. «Особливі групи пацієнтів»).

Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз у ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалося в день операції, тоді слід розпочати з 2 капсул на добу.

Оцінка функції нирок до та протягом терапії дабігатрану етексилатом

Для всіх пацієнтів, особливо для хворих літнього віку (> 75 років), оскільки порушення функції нирок можуть часто виникати в цій віковій групі:

• Перед початком терапії дабігатрану етексилатом функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення тяжкої ниркової недостатності (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
• Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на порушення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідрації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Метод, що використовується для оцінки функції нирок (CrCL, мл/хв), – це метод Кокрофта – Голта.

Пропущена доза. Рекомендується продовжити застосування добової дози дабігатрану етексилату у той самий час на наступний день.

Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Припинення прийому дабігатрану етексилату. Лікування дабігатрану етексилатом не можна припиняти без консультації з лікарем. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність зв'язку з лікарем у разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таких як диспепсія (див. розділ «Побічні реакції»).

Перехід з прийому дабігатрану етексилату на прийом парентерального антикоагулянту. Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 24 години після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з лікування парентеральними антикоагулянтами на прийом дабігатрану етексилату.

Припиняють прийом парентерального антикоагулянту та приймають дабігатрану етексилат за 0–2 години до часу ймовірного застосування альтернативної терапії або у момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (CrCL < 30 мл/хв) застосування дабігатрану етексилату протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок (CrCL 30–50 мл/хв) рекомендується зменшення дози (див. таблицю 3 вище та розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування дабігатрану етексилату з інгібіторами Р-gp від легких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом. Дозу дабігатрану етексилату потрібно зменшити, як зазначено в таблиці 3 (див. також розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). У цьому випадку дабігатрану етексилат та зазначені лікарські засоби слід застосовувати в один і той же час.

Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю, які застосовують одночасно верапаміл, слід зменшити дозу дабігатрану етексилату  до 75 мг на добу (див. розділи «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку (> 75 років) рекомендоване зниження дози (див. таблицю 3 та розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Маса тіла. Клінічний досвід застосування лікарського засобу пацієнтам з масою тіла < 50 кг або > 110 кг при рекомендованому режимі дозування обмежений. З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать. Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування. Лікарський засіб Дабіфор^®, капсули, можна приймати незалежно від вживання їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів потрібно попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Діти.

Немає обгрунтування застосування лікарського засобу Дабіфор^® дітям за показанням первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба.

 

Передозування.

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.

У разі підозри на передозування за допомогою тесту на коагуляцію можна визначити ризик кровотечі (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»). Калібрований кількісний рТЧ тест або повторне вимірювання рТЧ дає можливість передбачити, коли визначені рівні дабігатрану будуть досягнуті (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування дабігатрану етексилатом. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватний діурез.

Оскільки зв’язування з білками плазми крові низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу; клінічний досвід застосування діалізу обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Управління геморагічними ускладненнями

У разі геморагічних ускладнень лікування дабігатрану етексилатом слід припинити та з’ясувати джерело кровотечі. Потрібно розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуації, наприклад хірургічного гемостазу або відновлення об’єму циркулюючої крові, залежно від призначення лікаря.

При виникненні загрози для життя або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту дабігатрану, може бути призначений специфічний реверсивний агент (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив дабігатрану (див. розділ «Особливості застосування»).

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагулянтного ефекту дабігатрану, але дані щодо їхньої користі в клінічних проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих реверсивних агентів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів у випадках, коли наявна тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у разі значної кровотечі (при наявності такого експерта).

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпеку дабігатрану етексилату було оцінено у процесі клінічних випробувань приблизно у 64000 пацієнтів, з них приблизно 35000 пацієнтів отримували лікування дабігатрану етексилатом.

В активних контрольованих дослідженнях запобігання ВТЕ у 6684 пацієнтів, які приймали дабігатрану етексилат у дозі 150 мг або 220 мг щоденно, найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалась приблизно у 14 % пацієнтів; частота масивних кровотеч (включаючи кровотечу з рани) – менше 2 %. Хоча у процесі клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, призводити до втрати працездатності, загрози для життя або летального наслідку.

Побічні реакції наведені за системою органів і частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100–<1/10), нечасто (≥ 1/1000–< 1/100), рідко (≥ 1/10000–  < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не можна встановити за наявними даними).

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто: зниження рівня гемоглобіну; нечасто: анемія, зниження гематокриту; рідко: тромбоцитопенія; частота невідома: нейтропенія; агранулоцитоз.

З боку імунної системи: нечасто: гіперчутливість; рідко: анафілактичні реакції,  ангіоневротичний набряк, кропив’янка, висипання, свербіж; частота невідома: бронхоспазм.

З боку нервової системи: рідко: внутрішньочерепний крововилив.

З боку судинної системи: нечасто: гематома, кровотеча з рани; рідко: крововилив.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто: носова кровотеча; рідко: відхаркування кров’ю.

З боку травної системи: нечасто: шлунково-кишкова кровотеча, ректальна кровотеча, гемороїдальна кровотеча, діарея, нудота, блювання; рідко: шлунково-кишкова виразка, включаючи виразку стравоходу, гастроезофагіт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, абдомінальний біль, диспепсія, дисфагія.

Гепатобіліарні порушення: часто: порушення функції печінки/відхилення від норми тесту функції печінки; нечасто: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто: крововилив на шкірі; частота невідома: алопеція.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто: гемартроз.

З боку сечовидільної системи: нечасто: сечостатева кровотеча, включаючи гематурію.

Загальні розлади та стани у місці введення: рідко: крововилив у місці ін’єкції, крововилив у місці введення катетера, кров’янисті виділення.

Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур: нечасто: травматичний крововилив, постпроцедурна гематома, постпроцедурний крововилив, постпроцедурні виділення, виділення з рани; рідко: крововилив у місці розрізу, постопераційна анемія.

Хірургічні та медичні процедури: рідко: дренаж рани, постпроцедурний дренаж рани.

Опис окремих побічних реакцій

Кровотечі

З огляду на фармакологічний механізм дії, застосування дабігатрану етексилату може бути асоційоване з підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі, яка може виникнути у будь-яких тканинах або органах. Симптоми та тяжкість (включаючи летальний наслідок) залежать від локалізації та ступеня або поширення кровотечі та/або анемії. У процесі клінічних досліджень кровотечі слизових оболонок (наприклад, шлунково-кишкові, сечостатеві) спостерігалися частіше при більш тривалому лікуванні дабігатрану етексилатом порівняно з лікуванням антагоністами вітаміну К. Таким чином, додатково до достатнього клінічного спостереження, лабораторна перевірка показань гемоглобіну/гематокриту є важливою для виявлення прихованих кровотеч. Ризик кровотеч може зростати у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів зі супутньою терапією, яка впливає на гемостаз, або сильними інгібіторами P-gp (див. розділ «Особливості застосування» («Ризик кровотечі»)). На геморагічні ускладнення можуть вказувати слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряки з нез’ясованої причини, задишка та шок з нез’ясованої причини.

Повідомлялося, що відомі ускладнення кровотечі, такі як компартмент-синдром, гостра ниркова недостатність через гіпоперфузію та нефропатія, пов’язана з антикоагулянтною терапією, спостерігались у пацієнтів зі сприятливими факторами ризику при застосуванні дабігатрану етексилату. Тому вірогідність кровотечі слід враховувати при оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянтну терапію. Специфічний препарат зворотної дії для дабігатрану – ідаруцизумаб – можна застосовувати у разі виникнення неконтрольованої кровотечі (див. розділ «Передозування»).

У таблиці 4 наведено дані щодо кількості (%) пацієнтів, у яких спостерігалася як побічна реакція кровотеча протягом лікування за показанням первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням після ортопедичної операції із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба у двох базових клінічних дослідженнях із зазначенням випробуваних доз.

Таблиця 4

Показник	Дабігатрану етексилат 150 мг N (%)	Дабігатрану етексилат 220 мг N (%)	Еноксапарин  N (%)
Кількість пацієнтів	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Масивна кровотеча	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Будь-яка кровотеча	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Агранулоцитоз і нейтропенія

Дуже рідко повідомлялося про агранулоцитоз та нейтропенію під час застосування дабігатрану етексилату. Оскільки про побічні реакції повідомлялося протягом постмаркетингового дослідження населення невідомої чисельності, достовірно визначити частоту їх виникнення неможливо. Коефіцієнт звітності оцінювали як 7 явищ на 1 мільйон пацієнто-років щодо агранулоцитозу та як 5 явищ на 1 мільйон пацієнто-років щодо нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до діючого законодавства.

 

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

 

Умови зберігання. Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 капсул у блістерах. По 6 блістерів у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Контроль серії, випуск серії лікарського засобу

Това Фармасьютікал Юроп С.Л., Іспанія.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

 

Контроль серії, випуск серії лікарського засобу

Фармадокс Хелскеа Лімітед, Мальта.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Калле Де Сант Марті 75-97, Полігоно Індастріал Мартореллес, Мартореллес, 08107, Іспанія.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

 

KW20A Кордін Індастріал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

 

Заявник. АТ «Фармак».

 

Місцезнаходження заявника. Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 63.