РИВАРЕЛІС

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РИВАРЕЛІС

 

 

Склад:

діюча речовина: ривароксабан (rivaroxaban);

1 таблетка містить 10 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), магнію стеарат, готова система для плівкового покриття лікарських форм (гіпромелоза, поліетиленгліколь, кальцію карбонат).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01AF01.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Інгібування фактора Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується утворення тромбіну та формування тромбів. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активований фактор ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

У людей спостерігали дозозалежне інгібування активності фактора Ха. Ривароксабан впливає на протромбіновий час (ПЧ) у дозозалежний спосіб, що достовірно корелює з концентрацією у плазмі крові (r = 0,98), якщо для аналізу використовується Neoplastin. При використанні інших реагентів результати будуть іншими. ПЧ слід вимірювати у секундах, оскільки міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) відкалібровано та відвалідовано тільки для  кумаринів, і його не можна використовувати для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання, 5-й/95-й процентилі для ПЧ (Neoplastin) через 2–4 години після прийому ривароксабану (тобто під час досягнення максимального ефекту) становили від 13 с до 25 с (вихідні значення до проведення втручання ‒ 12–15 с).

У клініко-фармакологічному дослідженні щодо вивчення нейтралізації фармакодинамічного ефекту ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n = 22) оцінювали вплив одноразових доз (50 МО/кг) двох різних типів концентрату протромбінового комплексу (КПК): 3-факторного КПК (фактори ІІ, ІХ та Х) та 4-факторного КПК (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При  застосуванні 3-факторного КПК спостерігали зменшення середніх значень ПЧ (Neoplastin) приблизно на 1,0 с протягом 30 хвилин, а на тлі 4-факторного КПК такі значення зменшилися приблизно на 3,5 с. Натомість 3-факторний КПК чинив більш виражений та швидкий загальний вплив на зворотність змін у генерації ендогенного тромбіну, ніж 4-факторний КПК (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest, однак ці параметри не рекомендується використовувати для  оцінки фармакодинамічного ефекту ривароксабану. Немає потреби у рутинному моніторингу параметрів згортання крові під час лікування ривароксабаном. Проте у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів для визначення анти-Ха активності (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Клінічна ефективність і безпека

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба

Програму клінічних досліджень ривароксабану було розроблено з метою підтвердження ефективності застосування ривароксабану для профілактики ВТЕ, тобто проксимального та дистального тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), у  пацієнтів, яким проводяться великі ортопедичні втручання на нижніх кінцівках. У рамках програми RECORD, що включала контрольовані рандомізовані подвійні сліпі клінічні дослідження фази III, спостерігали понад 9 500 пацієнтів (7 050 пацієнтів, яким проводили тотальне ендопротезування кульшового суглоба, та 2 531 пацієнт, якому проводили тотальне ендопротезування колінного суглоба). Ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу призначали як  мінімум через 6 годин після операції. При цьому його ефективність порівнювали з  еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, першу дозу якого призначали за 12 годин до операції. В усіх трьох дослідженнях фази III (див. таблицю 1) ривароксабан достовірно знижував частоту всіх випадків ВТЕ (виявленого венографічно або симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА або летального наслідку) та випадків серйозної ВТЕ (проксимального ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) – заздалегідь визначених первинних кінцевих точок ефективності та основних вторинних кінцевих точок ефективності. Крім того, у всіх трьох дослідженнях частота симптомної ВТЕ (симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) була нижчою у пацієнтів групи ривароксабану порівняно з пацієнтами, які отримували еноксапарин. Основна кінцева точка безпеки – великі кровотечі – була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 10 мг та еноксапарин у дозі 40 мг.

Таблиця 1

Результати клінічних досліджень фази ІІІ щодо ефективності та безпеки

 

	RECORD 1			RECORD 2			RECORD 3
Популяція, яку досліджували	4 541 пацієнт, якому проводили тотальне ендопротезування кульшового суглоба			2 509 пацієнтів, яким проводили тотальне ендопротезування кульшового суглоба			2 531 пацієнт, якому проводили тотальне ендопротезування колінного суглоба
Доза та тривалість лікування після операції	Риварок-сабан 10 мг 1 р/д 35±4 дні	Енокса-парин 40 мг 1 р/д 35±4 дні	р	Риварок-сабан 10 мг 1 р/д 35±4 дні	Енокса-парин 40 мг 1 р/д 12±2 дні	р	Риварок-сабан 10 мг 1 р/д 12±2 дні	Енокса-парин 40 мг 1 р/д 12±2 дні	р
Всі випадки ВТЕ	18 (1,1 %)	58 (3,7 %)	< 0,001	17 (2,0 %)	81 (9,3 %)	< 0,001	79 (9,6 %)	166 (18,9 %)	< 0,001
Серйозна ВТЕ	4 (0,2 %)	33 (2,0 %)	< 0,001	6 (0,6 %)	49 (5,1 %)	< 0,001	9 (1,0 %)	24 (2,6 %)	0,01
Симптомна ВТЕ	6 (0,4 %)	11 (0,7 %)		3 (0,4 %)	15 (1,7 %)		8 (1,0 %)	24 (2,7 %)
Великі кровотечі	6 (0,3 %)	2 (0,1 %)		1 (0,1 %)	1 (0,1 %)		7 (0,6 %)	6 (0,5 %)

 

Аналіз узагальнених результатів досліджень фази ІІІ підтвердив дані, отримані в ході окремих досліджень, щодо зниження частоти усіх випадків ВТЕ, серйозних ВТЕ та симптомних ВТЕ при застосуванні ривароксабану в дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу.

На додаток до клінічних досліджень фази III у рамках програми RECORD було проведено післяреєстраційне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XAMOS) за участю 17 413  пацієнтів, яким проводили великі ортопедичні операції на кульшовому або колінному суглобі, з метою порівняння ривароксабану з іншими фармакологічними засобами тромбопрофілактики (стандартна терапія) у рутинній клінічній практиці. Симптомна ВТЕ виникла у 57 (0,6 %) пацієнтів у групі ривароксабану (n = 8 778) та у 88 (1,0 %) пацієнтів у  групі стандартної терапії (n = 8 635; відношення ризиків (ВР) = 0,63; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,43–0,91); популяція безпеки). Великі кровотечі виникли у 35 (0,4 %) та 29 (0,3 %) пацієнтів у групах ривароксабану та стандартної терапії відповідно (ВР = 1,10; 95 % ДІ 0,67–1,80). Отже, отримані результати є узгодженими з результатами ключових рандомізованих досліджень.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Програму клінічних досліджень ривароксабану було розроблено з метою підтвердження ефективності ривароксабану у первинній і тривалій терапії гострого ТГВ і гострої ТЕЛА та попередження їх рецидивів.

У чотири рандомізовані контрольовані клінічні дослідження фази ІІІ (дослідження Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension та Einstein Choice) було включено понад 12 800 пацієнтів. Додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.

У дослідження Einstein DVT було включено 3 449 пацієнтів із гострим ТГВ для оцінки лікування ТГВ та профілактики повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнтів із симптомною ТЕЛА не включали у це дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки дослідника.

Протягом перших трьох тижнів терапії для лікування ТГВ застосовували ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу. Далі пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу.

У дослідження Einstein PE було включено 4 832 пацієнти з гострою ТЕЛА для оцінки лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки дослідника.

Як первинну терапію гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжували ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу.

В обох дослідженнях, Einstein DVT та Einstein PE, схема порівняльного лікування включала еноксапарин, який застосовували протягом принаймні 5 днів у поєднанні з лікуванням антагоністом вітаміну К (АВК) до досягнення значень ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону (≥ 2,0). Далі лікування продовжували АВК у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону 2,0–3,0.

У дослідження Einstein Extension було включено 1 197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА для оцінки профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування подовжували ще на 6 або 12 місяців у пацієнтів, які завершили курс терапії ВТЕ тривалістю 6‒12 місяців, залежно від клінічної оцінки дослідника. Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювали з плацебо.

У дослідженнях Einstein DVT, Einstein PE та Einstein Extension використовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні кінцеві точки ефективності. Первинною кінцевою точкою ефективності були рецидиви симптомної ВТЕ, яку визначали як сукупність рецидивів ТГВ або летальної/нелетальної ТЕЛА. Вторинну кінцеву точку ефективності визначали як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків від усіх причин.

У дослідження Einstein Choice було включено 3 396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГВ та/або із підтвердженою симптомною ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6–12 місяців, для оцінки профілактики летальної ТЕЛА або рецидивів нелетального симптомного ТГВ або нелетальної симптомної ТЕЛА. Пацієнтів, які мали показання до  продовження антикоагулянтної терапії в терапевтичних дозах, не було включено у  дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати рандомізації (медіана: 351 день). Застосування ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу та у  дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (АСК) у  дозі 100 мг 1 раз на добу. Первинною кінцевою точкою ефективності були рецидиви симптомної ВТЕ, яку визначали як сукупність рецидивів ТГВ або летальної/нелетальної ТЕЛА.

У дослідженні Einstein DVT (див. таблицю 2) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин / АВК за первинною кінцевою точкою ефективності (р < 0,0001) [(оцінка не меншої ефективності); ВР = 0,680 (0,443–1,042); р = 0,076 (оцінка переваги)]. Заздалегідь визначену чисту клінічну користь (первинна кінцева точка ефективності плюс випадки великих кровотеч) було оцінено як ВР = 0,67 [(95 % ДІ 0,47–0,95); номінальне значення р = 0,027] на користь ривароксабану. Значення МНВ знаходилися в межах терапевтичного діапазону в середньому 60,3 % часу при середній тривалості лікування 189 днів та 55,4 %, 60,1 % і 62,8 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. У групі, яка отримувала лікування еноксапарином / АВК, не виявлено чіткої залежності між середнім часом перебування в терапевтичному діапазоні (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) у центрі в рівнозначних терцилях і частотою рецидивів ВТЕ (р = 0,932 для взаємодії). У межах верхнього терцилю відповідно до центру ВР для ривароксабану порівняно з варфарином становило 0,69 (95 % ДІ 0,35–1,35).

Частота виникнення подій первинної кінцевої точки безпеки (великі або клінічно значущі невеликі кровотечі) та вторинної кінцевої точки безпеки (великі кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах.

Таблиця 2

Результати оцінки ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein DVT

 

Досліджувана популяція	3 449 пацієнтів із симптомним гострим ТГВ
Терапевтичні дози та тривалість	Ривароксабана) 3, 6 або 12 місяців n = 1 731	Еноксапарин / АВКб) 3, 6 або 12 місяців n = 1 718
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	36 (2,1 %)	51 (3,0 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	20 (1,2 %)	18 (1,0 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	14 (0,8 %)	28 (1,6 %)
Симптомні ТЕЛА і ТГВ	1 (0,1 %)	0
Летальна ТЕЛА / летальні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)
Велика або клінічно значуща невелика кровотеча	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Великі кровотечі	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

а)  Ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг 1 раз на добу.

б)  Еноксапарин протягом щонайменше 5 днів з одночасним застосуванням та подальшим переходом на прийом АВК.

*   р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним ВР = 2,0); ВР = 0,680 (0,443–1,042); р = 0,076 (оцінка переваги).

 

У дослідженні Einstein PE (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин / АВК за первинною кінцевою точкою ефективності [р = 0,0026 (оцінка не меншої ефективності); ВР = 1,123 (0,749–1,684)]. Заздалегідь визначену чисту клінічну користь (первинна кінцева точка ефективності плюс випадки великих кровотеч) було оцінено як ВР = 0,849 [(95 % ДІ 0,633–1,139); номінальне значення р = 0,275]. Значення МНВ знаходилися в межах терапевтичного діапазону в середньому 63 % часу при середній тривалості лікування 215 днів та 57 %, 62 % і 65 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. У групі, яка отримувала лікування еноксапарином / АВК, не виявлено чіткої залежності між середнім часом перебування в терапевтичному діапазоні (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) у центрі в рівнозначних терцилях і частотою рецидивів ВТЕ (р = 0,082 для взаємодії). У межах верхнього терцилю відповідно до  центру ВР для ривароксабану порівняно з варфарином становило 0,642 (95 % ДІ 0,277–1,484).

Частота виникнення подій первинної кінцевої точки безпеки (великі або клінічно значущі невеликі кровотечі) була дещо нижчою в групі, яка лікувалася ривароксабаном [10,3 % (249/2412)], ніж у групі, яка отримувала еноксапарин / АВК [11,4 % (274/2405)]. Частота подій вторинної кінцевої точки безпеки (великі кровотечі) була нижчою в групі, яка лікувалася ривароксабаном [1,1 % (26/2412)], ніж у групі еноксапарину / АВК [2,2 % (52/2405)], з ВР = 0,493 (95 % ДІ 0,308–0,789).

Таблиця 3

Результати оцінки ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein РЕ

 

Досліджувана популяція	4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА
Терапевтичні дози та тривалість	Ривароксабана) 3, 6 або 12 місяців n = 2 419	Еноксапарин / АВКб) 3, 6 або 12 місяців n = 2 413
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	23 (1,0 %)	20 (0,8 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
Симптомні ТЕЛА і ТГВ	0	2 (< 0,1 %)
Летальна ТЕЛА / летальні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)
Велика або клінічно значуща невелика кровотеча	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Великі кровотечі	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

а)  Ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг 1 раз на добу.

б)  Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів з одночасним застосуванням та подальшим переходом на прийом АВК.

*   р < 0,0026 (не менша ефективність за попередньо визначеним ВР = 2,0); ВР = 1,123 (0,749–1,684).

 

Було проведено зведений аналіз результатів досліджень Einstein DVT і Einstein РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 4).

Таблиця 4

Результати оцінки ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ Einstein DVT та Einstein РЕ

 

Досліджувана популяція	8 281 пацієнт із гострим симптомним ТГВ або гострою ТЕЛА
Терапевтичні дози та тривалість	Ривароксабана) 3, 6 або 12 місяців n = 4 150	Еноксапарин / АВКб) 3, 6 або 12 місяців n = 4 131
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	43 (1,0 %)	38 (0,9 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)
Симптомні ТЕЛА і ТГВ	1 (< 0,1 %)	2 (<0,1 %)
Летальна ТЕЛА / летальні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Велика або клінічно значуща невелика кровотеча	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Великі кровотечі	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

а)  Ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг 1 раз на добу.

б)  Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів з одночасним застосуванням та подальшим переходом на прийом АВК.

*   р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним ВР 1,75); ВР = 0,886 (0,661–1,186).

 

Заздалегідь визначену чисту клінічну користь (первинна кінцева точка ефективності плюс випадки великих кровотеч) за даними зведеного аналізу було оцінено як ВР = 0,771 [(95 % ДІ 0,614–0,967); номінальне значення р = 0,0244].

У дослідженні Einsten Extension (див. таблицю 5) ривароксабан продемонстрував перевагу над  плацебо щодо первинної і вторинної точок ефективності. Частота виникнення подій первинної кінцевої точки безпеки (великі кровотечі) у пацієнтів, які лікувалися ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу, була статистично незначно вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Частота виникнення подій вторинної кінцевої точки безпеки (великі або клінічно значущі невеликі кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Таблиця 5

Результати оцінки ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Extension

 

Досліджувана популяція	1 197 пацієнтів, у яких продовжувалося лікування або профілактика рецидивів ВТЕ
Терапевтичні дози та тривалість	Ривароксабана) 6 або 12 місяців n = 602	Плацебо 6 або 12 місяців n = 594
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	2 (0,3 %)	13 (2,2 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
Летальна ТЕЛА / летальні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Великі кровотечі	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Клінічно значущі невеликі кровотечі	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

а)  Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу.

*   р < 0,0001 (оцінка переваги); ВР = 0,185 (0,087–0,393).

 

У дослідженні Einsten Choice (див. таблицю 6) ривароксабан у дозах 20 мг та 10 мг продемонстрував перевагу над АСК у дозі 100 мг щодо первинної кінцевої точки ефективності. Основна кінцева точка безпеки (випадки великих кровотеч) була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг та 10 мг 1 раз на добу, порівняно з АСК у дозі 100 мг.

Таблиця 6

Результати оцінки ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Choice

 

Досліджувана популяція	3 396 пацієнтів з тривалою профілактикою повторного виникнення ВТЕ
Терапевтичні дози	Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу n = 1 107	Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу n = 1 127	АСК 100 мг 1 раз на добу n = 1 131
Медіана тривалості терапії [інтерквартильний діапазон]	349 [189–362] діб	353 [190–362] доби	350 [186–362] діб
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Летальна ТЕЛА / летальні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	2 (0,2 %)	0 (0,0 %)	2 (0,2 %)
Симптомна рецидивуюча ВТЕ, інфаркт міокарда, інсульт або системна емболія поза межами ЦНС	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Великі кровотечі	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Клінічно значущі невеликі кровотечі	30 (2,7 %)	22 (2,0 %)	20 (1,8 %)
Симптомна рецидивуюча ВТЕ або велика кровотеча (чиста клінічна користь)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

*   р < 0,001 (оцінка переваги) ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,34 (0,20–0,59).

** р < 0,001 (оцінка переваги) ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,26 (0,14–0,47).

⁺    Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,44 (0,27–0,71); p = 0,0009 (номінальне).

⁺⁺  Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,32 (0,18–0,55); p < 0,0001 (номінальне).

 

Додатково до досліджень фази ІІІ програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) з централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ВТЕ, великі кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосування ривароксабану в клінічній практиці порівняно зі стандартною антикоагулянтною терапією в дослідження було включено 5 142 пацієнти з гострим ТГВ. У  групі ривароксабану частота великих кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючої ВТЕ – 1,4 %, летальних наслідків від усіх причин – 0,5 %. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, зокрема за віком, наявністю онкологічних захворювань та ниркової недостатності. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було застосовано заздалегідь визначений аналіз зі стратифікацією за показником схильності, але, незважаючи на це, залишкове змішування факторів могло впливати на результати. При застосуванні ривароксабану порівняно зі стандартною терапією скориговані ВР щодо великих кровотеч, рецидивуючої ВТЕ та летальних наслідків від усіх причин становлять відповідно 0,77 (95 % ДІ 0,40–1,50), 0,91 (95 % ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95 % ДІ 0,24–1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.

У післяреєстраційному неінтервенційному дослідженні за участю понад 40 000 пацієнтів без онкологічних захворювань в анамнезі з чотирьох країн ривароксабан призначали для лікування або профілактики ТГВ і ТЕЛА. Частота подій на 100 пацієнтороків для  симптомної / клінічно вираженої ВТЕ / тромбоемболічних подій, що призвели до  госпіталізації, коливалася від 0,64 (95 % ДІ 0,40–0,97) у Великій Британії до 2,30 (95 % ДІ 2,11–2,51) у Німеччині. Частота випадків кровотеч, що призводили до госпіталізації (на  100  пацієнтороків): 0,31 (95 % ДІ 0,23–0,42) ‒ для внутрішньочерепної кровотечі, 0,89  (95 % ДІ 0,67–1,17) ‒ для шлунково-кишкової кровотечі, 0,44 (95 % ДІ 0,26–0,74) ‒ для урогенітальної кровотечі та 0,41 (95 % ДІ 0,31–0,54) ‒ для інших кровотеч.

Пацієнти з високим ризиком, у яких діагностовано потрійно позитивний антифосфоліпідний синдром (АФС)

У рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідником клінічному випробуванні із засліпленою оцінкою кінцевої точки ривароксабан порівнювали з варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано АФС і які мали високий ризик тромбоемболічних подій (позитивні результати всіх трьох тестів на антифосфоліпідні антитіла: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, антитіла до β-2-глікопротеїну I). Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних подій у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів. 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 пацієнта – в групу варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромбоемболічні події виникли у 12 % пацієнтів, рандомізованих у групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3  інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих у групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігали у 4 пацієнтів (7 %) групи ривароксабану та у 2 пацієнтів (3 %) групи варфарину.

Педіатрична популяція

Європейська медична агенція відмовилася від права вимагати виконання зобов’язання щодо подання результатів досліджень застосування ривароксабану в усіх підгрупах педіатричної популяції для профілактики тромбоемболічних подій. Для ознайомлення з інформацією про застосування лікарського засобу дітям див. розділ «Діти».

Фармакокінетика

Всмоктування

Ривароксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (С_max) досягається через 2–4 години після прийому таблетки лікарського засобу.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується, його біодоступність після прийому у формі таблетки дозуванням 2,5 мг та 10 мг є високою (80–100 %), незалежно від вживання їжі. Прийом ривароксабану у дозі 2,5 мг та 10 мг під час вживання їжі не впливає на площу під кривою залежності «концентрація – час» (AUC) та C_max ривароксабану. Ривароксабан у формі таблетки дозуванням 10 мг можна приймати незалежно від вживання їжі. Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні у  дозах приблизно до 15 мг 1 раз на добу. У випадку застосування вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на тлі збільшення дози відзначають зниження біодоступності та швидкості всмоктування. Це явище є більш вираженим при прийомі лікарського засобу натщесерце, ніж при застосуванні після вживання їжі. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною варіабельністю; індивідуальна варіабельність (коефіцієнт варіації) становить від 30 % до 40 %, за винятком дня проведення оперативного втручання та наступного дня, коли варіабельність експозиції є високою (70 %).

Всмоктування ривароксабану залежить від місця його вивільнення в шлунково-кишковому тракті. Відзначали зниження AUC і C_max на 29 % і 56 % відповідно при вивільненні гранулята ривароксабану в проксимальному відділі тонкого кишечнику порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні ривароксабану в дистальному відділі тонкого кишечнику або висхідній частині ободової кишки. Тому необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC і C_max) була співставною для ривароксабану в дозі 20 мг, введеного перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре, або у вигляді суспензії у воді, введеної через шлунковий зонд з подальшим прийомом рідкої їжі, порівняно з  прийомом цілої таблетки. Враховуючи передбачуваний пропорційний дозі фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати щодо біодоступності, отримані у цьому дослідженні, ймовірно, можна застосовувати і до нижчих доз ривароксабану.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові у людини є високим і становить приблизно 92‒95 %, при цьому основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – помірний, об’єм розподілу в рівноважному стані (V_ss) становить майже 50 л.

Метаболізм і елімінація з організму

Майже 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується і рівними частинами виводиться нирками та з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними сайтами біотрансформації є морфоліновий фрагмент, що зазнає окиснювальної деградації, та амідні зв’язки, які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in vitro даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-глікопротеїну (Р-gp) та білка резистентності до раку молочної залози (Bcrp).

Незмінений ривароксабан є найважливішою сполукою в плазмі крові людини, при цьому значущих або активних метаболітів, які циркулюють у плазмі крові, не виявлено. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до речовин з низьким кліренсом. Після внутрішньовенного введення дози 1 мг період напіввиведення становить приблизно 4,5 години. При пероральному застосуванні елімінація обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми крові термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих осіб та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку.

Особливі групи пацієнтів

Стать

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці та фармакодинаміці у пацієнтів чоловічої та жіночої статі не виявлено.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку концентрація ривароксабану в плазмі крові вища, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідне значення у молодих пацієнтів, головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу (видимого). Немає потреби в корекції дози.

Різні вагові категорії

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) має лише незначний вплив на  концентрацію ривароксабану в плазмі крові (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози.

Міжетнічні відмінності

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці та фармакодинаміці у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігали.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із цирозом печінки та порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) спостерігали лише незначні зміни фармакокінетики ривароксабану (у середньому збільшення AUC ривароксабану в 1,2 раза), що майже відповідало показникам у контрольній групі здорових добровольців. У пацієнтів з цирозом печінки та порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) середнє значення AUC ривароксабану було значно збільшеним (у 2,3 раза) порівняно зі здоровими добровольцями. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У  цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану із сечею, подібне до  того, що характерне для пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості. Немає даних щодо пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня.

У пацієнтів із порушенням функції печінки середньої тяжкості пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше у 2,6 раза порівняно зі здоровими добровольцями; ПЧ аналогічно подовжувався у 2,1 раза. Пацієнти із порушенням функції печінки середньої тяжкості були більш чутливими до ривароксабану через більш тісний зв’язок між фармакокінетичними параметрами та фармакодинамічними ефектами, а саме між концентрацією ривароксабану та ПЧ.

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі пацієнтам із  цирозом печінки класу В та С за класифікацією Чайлда – П’ю (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції нирок

Відзначали збільшення експозиції ривароксабану, що корелювало зі зниженням функції нирок, яку оцінювали за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація ривароксабану у плазмі крові (AUC) збільшилася відповідно в 1,4, 1,5 та 1,6 раза порівняно з такою у здорових добровольців. Відповідне посилення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було більшим відповідно в 1,5, 1,9 та 2,0 рази порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ аналогічно подовжувався у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Ривареліс пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід з обережністю застосовувати пацієнтам із кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні дані, які зареєстровано у пацієнтів

У пацієнтів, які отримували ривароксабан для профілактики ВТЕ в дозі 10 мг 1 раз на добу, середнє геометричне значення концентрації (90 % інтервал прогнозування) через 2–4 години та приблизно через 24 години після прийому дози (час, який приблизно відповідає досягненню максимальної та мінімальної концентрації протягом інтервалу між прийомами доз) становило 101 (7–273) мкг/л і 14 (4–51) мкг/л відповідно.

Взаємозв’язок між фармакокінетичними параметрами та фармакодинамічними ефектами

Оцінку взаємозв’язку між фармакокінетичними параметрами та фармакодинамічними ефектами, а саме між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими кінцевими фармакодинамічними точками (пригнічення активності фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, результат HepTest), проводили на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг 2 рази на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще описувала модель Е_max. Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та значеннями ПЧ найкраще описувала лінійна модель із перетином. Залежно від реагентів, які використовували для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт мав суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ вихідне значення ПЧ становило приблизно 13 с, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати оцінки взаємозв’язку між фармакокінетичними параметрами та фармакодинамічними ефектами у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здорових добровольців. У пацієнтів на вихідні рівні фактора Ха та ПЧ мали вплив хірургічні втручання, що зумовлювало відмінності у нахилі кривої «концентрація ‒ ПЧ» у перший післяопераційний день та в стабільному стані пацієнтів.

Педіатрична популяція

Безпеку та ефективність застосування ривароксабану для профілактики ВТЕ у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлено.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані в процесі стандартних досліджень фармакології безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та ювенільної токсичності, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігали ефекти, пов’язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану. У щурів при клінічно значущих рівнях експозиції відзначали підвищення рівнів IgG та IgA у плазмі крові.

У щурів не виявлено впливу на фертильність самців або самок. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності, пов’язаної з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (наприклад, геморагічні ускладнення). При клінічно значущих концентраціях у плазмі крові реєстрували прояви ембріофетальної токсичності (постімплантаційна загибель плодів, затримка/прискорення осифікації, множинні світлі зони на печінці) та підвищення частоти найбільш поширених вад розвитку, а також зміни плаценти. У пре- та постнатальному дослідженні у щурів спостерігали зниження життєздатності потомства при введенні доз, токсичних для материнських тварин.

 

Клінічні характеристики

Показання

Профілактика венозної тромбоемболії у дорослих пацієнтів, яким проводять планові оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливості застосування» щодо пацієнтів з ТЕЛА, які мають нестабільні гемодинамічні показники).

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до ривароксабану або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку великих кровотеч, до яких належать наявна або нещодавно перенесена виразка шлунково-кишкового тракту, наявні злоякісні новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесена травма головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, виявлене або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або значні судинні аномалії головного чи спинного мозку.

Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, зокрема з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (у тому числі еноксапарин, далтепарин), похідними гепарину (у тому числі фондапаринукс), пероральними антикоагулянтами (у тому числі варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан), окрім специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадків, коли нефракціонований гепарин призначають у дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Захворювання печінки, які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, в тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлда – П’ю) (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Особливі заходи безпеки

Подрібнення таблеток

Таблетки ривароксабану можна подрібнити та суспендувати у 50 мл води із введенням за допомогою назогастрального зонда або шлункового зонда для годування після перевірки правильності його розташування у шлунку, після чого зонд слід промити водою. Оскільки всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення діючої речовини, слід уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зменшення абсорбції та, отже, до зменшення експозиції діючої речовини. Після введення таблетки ривароксабану дозуванням 10 мг немає необхідності одразу вводити ентеральне годування.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) призводило до збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2,6 раза / 2,5 раза та збільшення середнього значення С_max ривароксабану в 1,7 раза / 1,6 раза, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів, яке може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування ривароксабану не  рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол, або інгібіторами ВІЛ-протеази. Ці лікарські засоби є потужними інгібіторами як CYP3A4, так і P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Очікується, що лікарські засоби, які значно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, або CYP3A4, або P-gp, збільшують концентрацію ривароксабану в плазмі крові меншою мірою. Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), який є потужним інгібітором CYP3A4 і помірним інгібітором P-gp, спричиняв збільшення середніх значень AUC та С_max ривароксабану в 1,5 раза та 1,4 раза відповідно. Взаємодія з кларитроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів із групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з порушенням функції нирок див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), який помірно інгібує CYP3A4 і P-gp, спричиняв збільшення середніх значень AUC і С_max ривароксабану в 1,3 раза. Взаємодія з еритроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів із групи високого ризику.

У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів з нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) відзначали збільшення середніх значень AUC і С_max ривароксабану в 1,8 раза та 1,6 раза відповідно. У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості еритроміцин спричиняв збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і C_max в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ порушення функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу), інгібітор CYP3A4 середньої інтенсивності, спричиняв збільшення середніх значень AUC та С_max ривароксабану в 1,4 раза та 1,3 раза відповідно. Взаємодія з флуконазолом, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів із групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з порушенням функції нирок див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмеженість клінічних даних щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого застосування еноксапарину (одноразова доза 40 мг) і ривароксабану (одноразова доза 10 мг) спостерігали адитивний ефект щодо пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковим впливом на показники проб на згортання крові (ПЧ, АЧТЧ). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через підвищення ризику кровотечі слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ривароксабану з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) / інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та напроксену (500 мг) клінічно значущого подовження часу кровотечі не спостерігали, проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану та АСК (500 мг) не виявлено.

Не спостерігали фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза – 300 мг із подальшим призначенням підтримувальних доз 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлено значуще подовження часу кровотечі, що не корелювало з рівнями агрегації тромбоцитів, Р-селектину або щільністю GPIIb/IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ривароксабану з НПЗЗ (включаючи АСК) або інгібіторами агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину (ІЗЗСН)

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, існує ймовірність підвищення ризику кровотечі у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або ІЗЗСН, через відомий вплив останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у процесі клінічних досліджень спостерігали чисельно вищі показники великих або клінічно значущих невеликих кровотеч в усіх групах лікування.

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоніста вітаміну К варфарину (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) спостерігали більш виражене збільшення значень ПЧ/МНВ (Neoplastin), ніж цього можна було б очікувати при адикції ефектів (зафіксовано індивідуальні значення МНВ до 12), тоді як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) був адитивним.

Якщо є потреба перевірити фармакодинамічний ефект ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести для визначення активності анти-Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після прийому останньої дози варфарину і в подальшому, всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображали лише ефект ривароксабану.

Якщо є необхідність перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні мінімальної концентрації ривароксабану через 24 години після прийому його попередньої дози (С_trough), оскільки у цей період ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не виявлено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, який є потужним індуктором CYP3A4, призводило до зменшення середнього значення AUC ривароксабану приблизно на 50 % з паралельним зниженням вираженості його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими потужними індукторами CYP3A4 [наприклад, із фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або лікарськими засобами на основі звіробою (Hypericum perforatum)] також може спричинити зниження концентрації ривароксабану в плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з ривароксабаном потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші лікарські засоби супутньої терапії

Не відзначали клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує жодної з основних ізоформ цитохрому CYP, таких як CYP3A4.

Не відзначено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на параметри згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest) є передбачуваний, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. підрозділ «Фармакодинаміка» розділу «Фармакологічні властивості»).

 

Особливості застосування

Впродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик кровотечі

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають ривароксабан, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати ривароксабан при станах, що супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі тяжкої кровотечі застосування ривароксабану слід припинити (див. розділ «Передозування»).

У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемію спостерігали частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні АВК. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованої кровотечі та оцінки клінічної значущості явної кровотечі за необхідності.

Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак і симптомів ускладнень у вигляді кровотеч і анемії (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ВТЕ після планового оперативного втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, це можна здійснювати шляхом регулярного фізичного обстеження пацієнтів, ретельного спостереження за дренуванням післяопераційної рани, а також шляхом періодичного вимірювання рівня гемоглобіну.

Будь-яке нез’ясоване зниження рівня гемоглобіну чи артеріального тиску має стати підставою для пошуку джерела кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення рутинного моніторингу його експозиції, визначення концентрації ривароксабану за допомогою каліброваного тесту для кількісного визначення анти-Ха активності може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану можуть вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема у разі передозування або екстреного хірургічного втручання (див. підрозділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану в плазмі крові може значно збільшуватися (у середньому в  1,6  раза), що може призводити до підвищеного ризику кровотечі. Слід з обережністю застосовувати ривароксабан пацієнтам із кліренсом креатиніну 15‒29 мл/хв. Не рекомендується застосовувати ривароксабан пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» і розділ «Спосіб застосування та дози»).

Необхідно з обережністю застосовувати ривароксабан пацієнтам із порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30‒49 мл/хв), які супутньо застосовують лікарські засоби, що збільшують концентрацію ривароксабану в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосування ривароксабану пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол і позаконазол) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавіром). Ці лікарські засоби є потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 і P-gp, тому вони можуть збільшувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущих значень (у середньому в 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно дотримуватися обережності, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад НПЗЗ, АСК та інгібітори агрегації тромбоцитів, або СІЗЗС та ІЗЗСН. Якщо існує ризик розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту, слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику розвитку кровотечі

Як і інші антитромботичні лікарські засоби, ривароксабан не рекомендовано застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності:

•        вроджених або набутих порушень згортання крові;

•        неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

•        іншого захворювання шлунково-кишкового тракту без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до ускладнень у вигляді кровотеч (наприклад, запальне захворювання кишечнику, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);

•        судинної ретинопатії;

•        бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Пацієнти з онкологічним захворюванням

Пацієнти зі злоякісним захворюванням одночасно можуть мати підвищений ризик кровотечі та тромбозу. Індивідуальну користь антитромботичного лікування слід порівняти з ризиком кровотечі у пацієнтів з активним онкологічним захворюванням залежно від локалізації пухлини, протипухлинної терапії та стадії захворювання. Пухлини, розташовані в шлунково-кишковому тракті або сечостатевому тракті, були пов’язані з підвищеним ризиком кровотечі під час лікування ривароксабаном.

Застосування ривароксабану протипоказане пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями, які мають високий ризик кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з протезованими клапанами серця

Ривароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики у пацієнтів, які нещодавно перенесли транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК). Безпеку та ефективність ривароксабану не вивчали у пацієнтів із протезованими клапанами серця, тому відсутні дані, які підтверджують, що ривароксабан забезпечує адекватну антикоагуляцію у цієї групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати ривароксабан для лікування таких пацієнтів.

Пацієнти з АФС

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано АФС. Зокрема, у  пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати всіх трьох тестів на  антифосфоліпідні антитіла (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, антитіла до β-2-глікопротеїну I), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов’язана з підвищенням частоти повторних тромботичних подій порівняно з терапією АВК.

Хірургічні втручання при переломах стегна

Ефективність та безпеку застосування ривароксабану не досліджували в інтервенційних клінічних дослідженнях у пацієнтів, яким проводили оперативне втручання з приводу перелому стегна.

Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами та пацієнти, які потребують проведення тромболізису або легеневої емболектомії

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Ривареліс як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам із легеневою емболією, які мають нестабільні гемодинамічні параметри або які можуть потребувати проведення тромболізису або легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність ривароксабану в цих клінічних ситуаціях не встановлено.

Спінальна/епідуральна анестезія або пункція

При проведенні нейроаксіальної анестезії (спінальної/епідуральної анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції у пацієнтів, які отримують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спінальної гематоми, що може привести до тривалого або постійного паралічу. Ризик цих ускладнень може підвищуватися при післяопераційному використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна/спінальна пункція також може підвищувати ризик зазначених ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак і симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість ніг, порушення функції кишечнику або сечового міхура). У разі виявлення неврологічних порушень необхідна невідкладна діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням нейроаксіального втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти, або у пацієнтів, які потребують призначення антикоагулянтів для профілактики тромбозу.

Для зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованої з одночасним застосуванням ривароксабану та проведенням нейроаксіальної (епідуральної/спінальної) анестезії або виконанням спінальної пункції, необхідно враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або виконання люмбальної пункції доцільно проводити тоді, коли антикоагуляційний ефект ривароксабану оцінюється як слабкий (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Епідуральний катетер слід видаляти не раніше ніж через 18 годин після прийому останньої дози ривароксабану. Після видалення епідурального катетера наступну дозу ривароксабану не приймати протягом щонайменше перших 6 годин.

У випадку травматичної пункції прийом ривароксабану слід відкласти на 24 години.

Рекомендації щодо застосування лікарського засобу до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання (інших, ніж планове ендопротезування кульшового або колінного суглоба)

У разі необхідності проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання прийом ривароксабану слід припинити як мінімум за 24 години до початку втручання, якщо це можливо, та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, підвищений ризик кровотечі слід оцінювати порівняно з необхідністю термінового втручання.

Застосування ривароксабану потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування лікарського засобу дозволяє клінічний стан пацієнта, що встановлено лікарем (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку

Ризик кровотечі підвищується з віком (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Дерматологічні реакції

У період постреєстраційного спостереження повідомляли про серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона / токсичний епідермальний некроліз та індуковану лікарським засобом реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), пов’язані із застосуванням ривароксабану (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, ймовірно, мають найвищий ризик розвитку цих реакцій на початку терапії: у більшості випадків появу реакцій спостерігали протягом перших тижнів лікування. Слід припинити застосування ривароксабану при перших проявах тяжкого шкірного висипу (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або у разі появи будь-яких інших ознак гіперчутливості в поєднанні з ураженням слизових оболонок.

Інформація про допоміжні речовини

Лікарський засіб Ривареліс містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в одній дозованій одиниці, тобто практично не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Період вагітності

Безпеку та ефективність застосування ривароксабану у вагітних жінок не встановлено. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки» розділу «Фармакологічні властивості»). З огляду на потенційну репродуктивну токсичність, ризик розвитку кровотечі та дані про те, що ривароксабан проходить через плацентарний бар’єр, застосування лікарського засобу Ривареліс у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Період годування груддю

Безпеку та ефективність застосування ривароксабану у жінок у період годування груддю не встановлено. Дані, отримані на тваринах, демонструють, що ривароксабан виділяється у грудне молоко. Тому лікарський засіб Ривареліс протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення або щодо припинення годування груддю, або щодо припинення терапії / утримання від терапії.

Фертильність

Спеціальні дослідження з оцінки впливу ривароксабану на фертильність людини не проводили. За даними досліджень у щурів не виявлено впливу на фертильність самців або самок (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки» розділу «Фармакологічні властивості»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб Ривареліс незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як синкопе (частота: нечасто) та запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких виникають ці побічні реакції, не слід керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Дозування

Профілактика ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводять планові оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба

Рекомендована доза лікарського засобу Ривареліс становить 10 мг 1 раз на добу. Першу дозу слід приймати через 6‒10 годин після операції за умови ефективного гемостазу.

Тривалість лікування залежить від індивідуального ризику розвитку ВТЕ у пацієнта, який визначається типом ортопедичного оперативного втручання.

·         Для пацієнтів після великої операції на кульшовому суглобі рекомендована тривалість лікування становить 5 тижнів.

·         Для пацієнтів після великої операції на колінному суглобі рекомендована тривалість лікування становить 2 тижні.

У випадку пропуску прийому наступної дози лікарського засобу Ривареліс пацієнту слід негайно прийняти дозу лікарського засобу та наступного дня продовжити прийом лікарського засобу у режимі дозування 1 раз на добу, як і раніше.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Рекомендована доза лікарського засобу для початкового лікування гострого ТГВ або гострої ТЕЛА становить 15 мг 2 рази на добу протягом перших трьох тижнів, а потім – по 20 мг 1 раз на добу для подальшого лікування і профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА.

Короткострокову терапію (принаймні протягом трьох місяців) слід розглядати у пацієнтів з  ТГВ або ТЕЛА, спровокованими значними тимчасовими факторами ризику (наприклад, нещодавно перенесена велика операція або травма). Більш тривалий період лікування слід розглядати у пацієнтів зі спровокованим ТГВ / спровокованою ТЕЛА, що не пов’язані зі значними тимчасовими факторами ризику, з ідіопатичним ТГВ / ідіопатичною ТЕЛА або з наявністю рецидивів ТГВ / ТЕЛА в анамнезі.

У разі необхідності продовження терапії з метою профілактики рецидиву ТГВ або ТЕЛА (після завершення терапії ТГВ або ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців) рекомендована доза лікарського засобу Ривареліс становить 10 мг 1 раз на добу. У пацієнтів, у яких ризик рецидиву ТГВ або ТЕЛА вважається високим, таких як пацієнти з ускладненими супутніми захворюваннями, або у пацієнтів, які перенесли рецидив ТГВ або ТЕЛА на тлі тривалого застосування лікарського засобу в дозі 10 мг 1 раз на добу з метою профілактики, слід розглянути застосування лікарського засобу в дозі 20 мг 1 раз на добу.

Тривалість терапії та вибір дози визначають індивідуально після ретельної оцінки користі від  лікування порівняно з ризиком розвитку кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

 

	Період часу	Режим дозування	Загальна добова доза
Лікування та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА	Доба 1–21	15 мг 2 рази на добу	30 мг
	Доба 22 і далі	20 мг 1 раз на добу	20 мг
Профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА	Після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців	10 мг 1 раз на добу або 20 мг 1раз на добу	10 мг або 20 мг

 

У випадку пропуску прийому наступної дози лікарського засобу Ривареліс при режимі дозування 15 мг 2 рази на добу (доба 1–21) пацієнт повинен негайно прийняти лікарський засіб, щоб забезпечити прийом ривароксабану в добовій дозі 30 мг. У цьому випадку можна прийняти 2 таблетки дозуванням 15 мг одночасно. Наступного дня слід продовжити регулярний прийом лікарського засобу у дозі 15 мг 2 рази на добу, як рекомендовано.

У разі пропуску прийому наступної дози лікарського засобу Ривареліс при режимі дозування 1 раз на добу пацієнту слід негайно прийняти лікарський засіб і наступного дня продовжити прийом лікарського засобу 1 раз на добу, як рекомендовано. Не слід приймати подвійну дозу в той самий день, щоб компенсувати пропущену дозу.

Перехід з АВК на лікарський засіб Ривареліс

У пацієнтів, які проходять лікування ТГВ, ТЕЛА та яким проводять профілактику їх рецидивів, слід припинити терапію АВК і розпочати терапію лікарським засобом Ривареліс при досягненні значення МНВ ≤ 2,5.

При переході пацієнтів з АВК на лікарський засіб Ривареліс значення МНВ будуть хибно підвищеними після прийому лікарського засобу Ривареліс. Визначення МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності ривароксабану, тому його не слід використовувати з цією метою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з лікарського засобу Ривареліс на АВК

Під час переходу з лікарського засобу Ривареліс на АВК існує потенційний ризик недостатньої антикоагуляції. Під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт слід забезпечити безперервну адекватну антикоагуляцію. Необхідно враховувати те, що на тлі застосування ривароксабану значення МНВ можуть бути підвищеними.

Пацієнтам, яких переводять з лікарського засобу Ривареліс на АВК, АВК слід призначати приймати одночасно з лікарським засобом Ривареліс, допоки значення МНВ не буде становити ≥ 2,0. Протягом перших двох днів періоду переходу слід застосовувати стандартну початкову дозу АВК з подальшою корекцією дози АВК залежно від значення МНВ. В період одночасного прийому лікарського засобу Ривареліс та АВК МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому попередньої дози лікарського засобу Ривареліс (перед прийомом наступної дози лікарського засобу). Після припинення застосування лікарського засобу Ривареліс МНВ можна визначати з достатнім ступенем точності щонайменше через 24 години після прийому останньої дози цього лікарського засобу (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» і розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на лікарський засіб Ривареліс

Пацієнтам, які отримують парентеральний антикоагулянт, необхідно припинити застосування парентерального антикоагулянту та розпочати прийом лікарського засобу Ривареліс за 0–2 години до часової точки, коли слід було би планово ввести наступну дозу парентерального лікарського засобу (наприклад, низькомолекулярні гепарини), або у момент припинення безперервного введення парентерального лікарського засобу (наприклад, нефракціонований гепарин для внутрішньовенного введення).

Перехід з лікарського засобу Ривареліс на парентеральні антикоагулянти

Необхідно припинити застосування лікарського засобу Ривареліс і ввести першу дозу парентерального антикоагулянту в той час, коли слід було би планово прийняти наступну дозу лікарського засобу Ривареліс.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне збільшення концентрації ривароксабану в плазмі крові у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15‒29 мл/хв). Зважаючи на це, для лікування пацієнтів цієї групи лікарський засіб Ривареліс слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» та розділ «Особливості застосування»).

-     Профілактика ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводять планові оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба

При призначенні пацієнтам з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

-     Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА

При призначенні пацієнтам з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Пацієнтам з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) слід призначати лікарський засіб Ривареліс у дозі 15 мг 2 рази на добу протягом перших 3 тижнів. Надалі, коли рекомендована доза становить 20 мг 1 раз на добу, слід розглянути зменшення дози з 20 мг 1 раз на добу до 15 мг 1 раз на добу, якщо оцінений ризик кровотечі у пацієнта перевищує ризик рецидиву ТГВ та ТЕЛА. Рекомендація щодо застосування дози 15 мг ґрунтується на фармакокінетичному моделюванні і не досліджувалася в клінічних умовах (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Коли рекомендована доза становить 10 мг 1 раз на добу, корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Лікарський засіб Ривареліс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, в тому числі пацієнтам із цирозом печінки класу В та С за класифікацією Чайлда – П’ю (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» та розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Маса тіла

Корекція дози не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Лікарський засіб Ривареліс у формі таблеток дозуванням 10 мг можна приймати незалежно від  вживання їжі (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подрібнення таблетки

Якщо пацієнт не має змоги проковтнути цілу таблетку, таблетку можна подрібнити та змішати з водою або яблучним пюре безпосередньо перед прийомом і ввести перорально.

Подрібнену таблетку також можна вводити через шлунковий зонд (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» та розділ «Особливі заходи безпеки»).

Подрібнені таблетки ривароксабану стабільні у воді до 4 годин.

 

Діти

Безпеку та ефективність застосування ривароксабану у формі таблеток дозуванням 10 мг у дітей віком від 0 до 18 років не встановлено. Дані щодо цієї популяції пацієнтів відсутні. Тому лікарський засіб Ривареліс у формі таблеток дозуванням 10 мг не рекомендується для застосування дітям віком до 18 років.

 

Передозування

Повідомляли про рідкісні випадки передозування при прийомі ривароксабану в дозі до 1960 мг. У разі передозування за станом пацієнта слід ретельно спостерігати на предмет розвитку ускладнень у вигляді кровотечі чи інших побічних реакцій (див. наведений нижче підпункт «Лікування кровотечі»). Унаслідок обмеженої абсорбції при застосуванні ривароксабану в  дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення, при якому середнє значення концентрації ривароксабану в плазмі крові не збільшується.

Наявний специфічний нейтралізуючий засіб (андексанет альфа), який антагонізує фармакологічний ефект ривароксабану (див. інформацію щодо медичного застосування препарату андексанету альфа).

При передозуванні лікарського засобу Ривареліс для зменшення всмоктування ривароксабану може бути доцільним застосування активованого вугілля.

Лікування кровотечі

У разі виникнення ускладнень у вигляді кровотечі у пацієнта, який отримує ривароксабан, слід відтермінувати прийом наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5–13 годин (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»). Лікування слід підбирати індивідуально, залежно від тяжкості та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при інтенсивній кровотечі з носа), хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічна підтримка, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від того, виникла анемія або коагулопатія) або тромбоцитів.

Якщо кровотечу неможливо контролювати за допомогою зазначених вище заходів, слід розглянути можливість застосування специфічного нейтралізуючого засобу (андексанету альфа) інгібітора фактора Xa, який антагонізує фармакологічний ефект ривароксабану, або специфічного прокоагулянтного лікарського засобу, такого як концентрат протромбінового комплексу, концентрат активованого протромбінового комплексу або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте на даний час клінічний досвід застосування цих лікарських засобів у пацієнтів, які отримують ривароксабан, є дуже обмеженим. Ця рекомендація також базується на обмежених доклінічних даних. Слід розглянути повторне введення рекомбінантного фактора VIIa та титрування дози залежно від ступеня контролю кровотечі. У випадку великих кровотеч слід розглянути питання щодо консультації з гематологом, залежно від ситуації (див. підрозділ «Фармакодинаміка» розділу «Фармакологічні властивості»).

Не очікується, що протаміну сульфат і вітамін К впливатимуть на антикоагулянтну активність ривароксабану. У пацієнтів, які отримують ривароксабан, наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного лікарського засобу десмопресину у пацієнтів, які приймають ривароксабан, немає. З огляду на високий ступінь зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

 

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Безпеку ривароксабану оцінювали в 13 ключових дослідженнях фази ІІІ (див. таблицю 7).

Загалом 69 608 дорослих пацієнтів у 19 дослідженнях фази III та 488 педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III отримували ривароксабан.

Таблиця 7

Кількість досліджуваних пацієнтів, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування дорослих та педіатричних пацієнтів у дослідженнях фази ІІІ

 

Показання	Кількість пацієнтів*	Загальна добова доза	Максимальна тривалість лікування
Профілактика ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводять планові оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба	6 097	10 мг	39 діб
Профілактика ВТЕ у пацієнтів із соматичною патологією	3 997	10 мг	39 діб
Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів	6 790	Доба 1–21: 30 мг Доба 22 і далі: 20 мг Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг	21 місяць
Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у доношених новонароджених і дітей віком до < 18 років після початкової стандартної антикоагулянтної терапії	329	Доза, скоригована з урахуванням маси тіла, для досягнення експозиції, подібної до такої, що спостерігали у дорослих при застосуванні ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу для лікування ТГВ	12 місяців
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь	7 750	20 мг	41 місяць
Профілактика атеротромботичних подій у пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС)	10 225	5 мг або 10 мг відповідно, у комбінації з АСК або з АСК та клопідогрелем / тиклопідином	31 місяць
Профілактика атеротромботичних подій у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) / захворюванням периферичних артерій (ЗПА)	18 244	5 мг одночасно з АСК або 10 мг	47 місяців
	3 256**	5 мг одночасно з АСК	42 місяці

*   Пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу ривароксабану.

** Дані дослідження VOYAGER PAD.

 

Побічними реакціями, які реєстрували найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, були кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація щодо окремих побічних реакцій») (див. таблицю 8). Найчастіше повідомляли про носові кровотечі (4,5 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8 %).

Таблиця 8

Частота випадків кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан, за даними завершених досліджень фази ІІІ за участю дорослих та педіатричних пацієнтів

 

Показання	Будь-яка кровотеча	Анемія
Профілактика ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводять планові оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба	6,8 % пацієнтів	5,9 % пацієнтів
Профілактика ВТЕ у пацієнтів із соматичною патологією	12,6 % пацієнтів	2,1 % пацієнтів
Лікування ТГВ, ТЕЛА і профілактика рецидивів	23 % пацієнтів	1,6 % пацієнтів
Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у доношених новонароджених і дітей віком до < 18 років після початкової стандартної антикоагулянтної терапії	39,5 % пацієнтів	4,6 % пацієнтів
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь	28 на 100 пацієнто-років	2,5 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних подій у пацієнтів після перенесеного ГКС	22 на 100 пацієнто-років	1,4 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних подій у пацієнтів з ІХС/ЗПА	6,7 на 100 пацієнто-років	0,15 на 100 пацієнто-років**
	8,38 на 100 пацієнто-років#	0,74 на 100 пацієнто-років***#

*        У всіх дослідженнях ривароксабану інформацію про всі випадки кровотеч збирали, документували та оцінювали.

**      У дослідженні COMPASS частота випадків анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору даних про побічні явища.

***    Було застосовано вибірковий підхід до збору інформації про побічні явища.

^#        Дані дослідження VOYAGER PAD.

 

Перелік побічних реакцій

Нижче наведено побічні реакції, що виникали при застосуванні ривароксабану у дорослих та педіатричних пацієнтів. Побічні реакції наведено за класами систем органів відповідно до Медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA). У межах кожного класу побічні реакції розподілено за такими категоріями частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити частоту за наявними даними).

Побічні реакції, які було виявлено у дорослих в процесі клінічних досліджень фази ІІІ або у післяреєстраційному періоді* та у педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III

Розлади з боку нервової системи: часто ‒ запаморочення, головний біль; нечасто ‒ крововилив у мозок, внутрішньочерепний крововилив, синкопе.

Розлади з боку органу зору: часто ‒ крововилив в око (включаючи крововилив у кон’юнктиву).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу), висип, екхімоз, шкірний та підшкірний крововиливи; нечасто – кропив’янка; дуже рідко – синдром Стівенса – Джонсона / токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках^A; нечасто – гемартроз; рідко – крововилив у м’яз; частота невідома – компартмент-синдром внаслідок кровотечі.

Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів: часто – урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію та менорагію^Б), порушення функції нирок (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові); частота невідома – ниркова недостатність / гостра ниркова недостатність, яка виникла внаслідок кровотечі, достатньої для розвитку гіпоперфузії; нефропатія, пов’язана із застосуванням антикоагулянту.

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем: часто ‒ анемія (включаючи відповідні лабораторні показники); нечасто ‒ тромбоцитоз (включаючи збільшення кількості тромбоцитів)^A, тромбоцитопенія.

Розлади з боку імунної системи: нечасто ‒ алергічні реакції, алергічний дерматит, ангіоневротичний набряк, алергічний набряк; дуже рідко ‒ анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок.

Розлади з боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпотензія, гематома; нечасто ‒ тахікардія.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча, кровохаркання; дуже рідко – еозинофільна пневмонія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часто ‒ кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунково-кишковому тракті та животі, диспепсія, нудота, запор^A, діарея, блювання^A; нечасто – сухість у роті.

Розлади з боку гепатобіліарної системи: часто ‒ підвищення рівнів трансаміназ; нечасто ‒ порушення функції печінки, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові^A, підвищення рівня γ-глутамілтрансферази (ГГТ)^A; рідко – жовтяниця, підвищення рівня кон’югованого білірубіну [з одночасним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) або без нього], холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ураження).

Загальні порушення та реакції у місці введення: часто – гарячка^A, периферичний набряк, погіршення загального самопочуття та зниження активності (включаючи підвищену втомлюваність та астенію); нечасто – погане самопочуття (включаючи нездужання); рідко – локалізований набряк^A.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: нечасто – підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ)^A, підвищення рівня ліпази^A, підвищення рівня амілази^A.

Травми, отруєння, процедурні ускладнення: часто – післяпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з рани), синці, виділення секрету з рани^A; рідко – судинна псевдоаневризма^В.

________________________________________________________________________________

 

^A        Спостерігали при проведенні профілактики ВТЕ у дорослих, яким проводили планові оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба.

^Б        Реєстрували при проведенні лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у  жінок молодше 55 років.

^В        Реєстрували як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних подій у пацієнтів, які перенесли ГКС (після проведення перкутанного коронарного втручання).

*        Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору інформації про побічні явища в окремих дослідженнях фази III. За результатами аналізу цих досліджень частота побічних реакцій не збільшилася та не було ідентифіковано нових побічних реакцій.

 

Опис окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану застосування лікарського засобу Ривареліс може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення прихованої або явної кровотечі з будь-яких тканин та органів, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) варіюють залежно від локалізації та інтенсивності кровотечі та/або анемії (див. підпункт «Лікування кровотечі» розділу «Передозування»). У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемію спостерігали частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном порівняно з лікуванням АВК. Зважаючи на це, окрім належного клінічного нагляду рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч та для кількісної оцінки клінічної значущості явних кровотеч, якщо це буде визнано доцільним. Ризик виникнення кровотечі може бути підвищеним у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією та/або у пацієнтів, які отримують супутнє лікування, що впливає на гемостаз (див. підпункт «Ризик розвитку кровотечі» розділу «Особливості застосування»). Менструальна кровотеча може бути більш інтенсивною та/або більш тривалою.

Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок, розвиток якого не можна пояснити іншими причинами. У деяких випадках як наслідок анемії відзначали симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях або стенокардія.

При застосуванні ривароксабану повідомляли про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність, яка виникла внаслідок гіпоперфузії, або нефропатія, пов’язана із застосуванням антикоагулянту. Тому під час оцінки стану пацієнта, який отримує антикоагулянти, слід враховувати ризик виникнення кровотечі.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності

3 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у пачці з картону.

По 20 таблеток у блістері, по 5 блістерів у пачці з картону.

 

Категорія відпуску

За рецептом.

 

Виробник

Товариство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 65025, м. Одеса, 21-й км. Старокиївської дороги, 40-А.