РИВАРЕЛІС

 

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РИВАРЕЛІС

 

 

Склад:

діюча речовина: ривароксабан (rivaroxaban);

1 таблетка містить 15 мг або 20 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), магнію стеарат, готова система для плівкового покриття лікарських форм (гіпромелоза, поліетиленгліколь, кальцію карбонат).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01AF01.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Інгібування фактора Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується утворення тромбіну та формування тромбів. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активований фактор ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

У людей спостерігали дозозалежне інгібування активності фактора Ха. Ривароксабан впливає на протромбіновий час (ПЧ) у дозозалежний спосіб, що достовірно корелює з концентрацією у плазмі крові (r = 0,98), якщо для аналізу використовується Neoplastin. При використанні інших реагентів результати будуть іншими. ПЧ слід вимірювати у секундах, оскільки міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) відкалібровано та відвалідовано тільки для  кумаринів, і його не можна використовувати для інших антикоагулянтів.

У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактики рецидивів ТГВ і ТEЛА, 5-й/95-й процентилі для ПЧ (Neoplastin) через 2–4 години після прийому дози (тобто під час досягнення максимального ефекту) становили від 17 с до 32 с при застосуванні ривароксабану в дозі 15 мг 2 рази на добу та від 15 с до 30 с – при застосуванні ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу. 5-й/95-й процентилі при досягненні мінімальної концентрації (С_trough) (через 8–16 годин після прийому дози) при застосуванні ривароксабану в дозі 15 мг 2 рази на добу становили від 14 с до 24 с, а при застосуванні ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу (через 18–30 годин після прийому дози) – від 13 с до 20 с.

У пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь, які отримують ривароксабан для  профілактики інсульту і системної емболії, 5-й/95-й процентилі для ПЧ (Neoplastin) через 1–4 години після прийому дози (тобто під час досягнення максимального ефекту) становили від 14 с до 40 с при застосуванні ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу та від 10 с до 50 с при застосуванні пацієнтам із порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості у дозі 15 мг 1 раз на добу. 5-й/95-й процентилі при досягненні мінімальної концентрації (С_trough) (через 16‒36 годин після прийому дози) при застосуванні ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу становили від 12 с до 26 с, при застосуванні пацієнтам із порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості в дозі 15 мг 1 раз на добу – від 12 с до 26 с.

У клініко-фармакологічному дослідженні щодо вивчення нейтралізації фармакодинамічного ефекту ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n = 22) оцінювали вплив одноразових доз (50 МО/кг) двох різних типів концентрату протромбінового комплексу (КПК): 3-факторного КПК (фактори ІІ, ІХ та Х) та 4-факторного КПК (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні 3-факторного КПК спостерігали зменшення середніх значень ПЧ (Neoplastin) приблизно на 1,0 с протягом 30 хвилин, а на тлі 4-факторного КПК такі значення зменшилися приблизно на 3,5 с. Натомість 3-факторний КПК чинив більш виражений та швидкий загальний вплив на зворотність змін у генерації ендогенного тромбіну, ніж 4-факторний КПК (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest, однак ці параметри не рекомендується використовувати для  оцінки фармакодинамічного ефекту ривароксабану. У рутинній клінічній практиці немає потреби у моніторингу параметрів згортання крові під час лікування ривароксабаном. Проте у  разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів для визначення анти-Ха активності (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Педіатрична популяція

Значення показників ПЧ (Neoplastin), АЧТЧ та рівень анти-Ха активності, виміряний за  допомогою каліброваного кількісного тесту, тісно корелюють із концентрацією ривароксабану в плазмі крові у дітей. Кореляція між рівнем анти-Ха активності і значеннями концентрації в плазмі крові є лінійною з коефіцієнтом нахилу, близьким до 1. Можливі індивідуальні розбіжності між вищими або нижчими значеннями анти-Ха активності та відповідними концентраціями в плазмі крові. Немає потреби у рутинному моніторингу параметрів згортання крові під час лікування ривароксабаном. Однак, якщо є клінічні показання, концентрацію ривароксабану можна виміряти у мкг/л за допомогою каліброваних кількісних тестів для визначення анти-Ха активності (див. таблицю 10 у підрозділі «Фармакокінетика» щодо діапазонів спостережуваних концентрацій ривароксабану в плазмі крові у дітей). При використанні тесту анти-Ха активності для кількісної оцінки концентрації ривароксабану в плазмі крові у дітей необхідно враховувати нижню межу кількісного визначення. Порогових значень для критеріїв ефективності або безпеки не встановлено.

Клінічна ефективність і безпека

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь

Програму клінічних досліджень ривароксабану було розроблено з метою підтвердження ефективності застосування ривароксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь.

У ключовому подвійному сліпому дослідженні ROCKET AF 14 264 пацієнтів було розподілено на 2 групи, в одній групі пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу (пацієнти з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв – 15 мг 1 раз на добу), в другій – варфарин, дозу якого титрували для досягнення цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0). Медіана тривалості лікування становила 19 місяців, загальна тривалість лікування – до 41 місяця.

34,9 % пацієнтів отримували супутню терапію ацетилсаліциловою кислотою (АСК) і 11,4 % приймали антиаритмічні препарати ІІІ класу, у тому числі аміодарон.

Ривароксабан не поступався варфарину за первинною комбінованою кінцевою точкою ‒ виникнення інсульту, системної емболії поза центральною нервовою системою (ЦНС). У досліджуваній популяції пацієнтів, які отримували терапію згідно з протоколом, інсульт або системна емболія розвинулися під час лікування у 188 пацієнтів із групи ривароксабану (1,71 % на рік) та у 241 пацієнта із групи варфарину (2,16 % на рік) (відношення ризиків (ВР) = 0,79; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,66–0,96; Р < 0,001 для оцінки не меншої ефективності). Серед усіх рандомізованих пацієнтів, за результатами аналізу, проведеного за принципом наміру лікувати, первинні події спостерігали у 269 пацієнтів, які приймали ривароксабан (2,12 % на рік), та у 306 пацієнтів, які приймали варфарин (2,42 % на рік) (ВР = 0,88; 95 % ДІ 0,74–1,03; Р < 0,001 для оцінки не меншої ефективності; Р = 0,117 для оцінки переваги). Результати за вторинними кінцевими точками, які оцінено в ієрархічному порядку з використанням аналізу за принципом наміру лікувати, наведено в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати оцінки ефективності за даними дослідження фази ІІІ ROCKET AF

 

Досліджувана популяція	Результати оцінки ефективності з використанням аналізу за принципом наміру лікувати у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь
Терапевтична доза	Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу (для пацієнтів із порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості – 15 мг 1 раз на добу) Частота подій (на 100 пацієнто-років)	Варфарин, дозу якого титрували для досягнення цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0)     Частота подій (на 100 пацієнто-років)	Відношення ризиків (95 % ДІ) р-значення, для оцінки переваги
Інсульт та системна емболія поза ЦНС	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74–1,03) 0,117
Інсульт, системна емболія поза ЦНС та смерть від судинних причин	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84–1,05) 0,265
Інсульт, системна емболія поза ЦНС, смерть від судинних причин та інфаркт міокарда	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83–1,03) 0,158
Інсульт	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76–1,07) 0,221
Системна емболія поза ЦНС	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42–1,32) 0,308
Інфаркт міокарда	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72–1,16) 0,464

 

Серед пацієнтів із групи варфарину показник МНВ знаходився в межах терапевтичного діапазону (2,0–3,0) в середньому 55 % часу (медіана 58 %; міжквартильний діапазон 43‒71 %). Ефективність ривароксабану не відрізнялася залежно від значення показника «час перебування в терапевтичному діапазоні» (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) у центрі в рівнозначних квартилях (Р = 0,74 для взаємодії). У межах найвищого квартилю за даними центру ВР для ривароксабану порівняно з варфарином становило 0,74 (95 % ДІ 0,49–1,12).

Частота подій основної кінцевої точки безпеки (великі та клінічно значущі невеликі кровотечі) була подібною в обох групах лікування (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Результати оцінки безпеки за даними дослідження фази ІІІ ROCKET AF

 

Досліджувана популяція	Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердьа)
Терапевтична доза	Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу (для пацієнтів із порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості – 15 мг 1 раз на добу) Частота подій (на 100 пацієнто-років)	Варфарин, дозу якого титрували для досягнення цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0)   Частота подій (на 100 пацієнто-років)	Відношення ризиків (95 % ДІ) р-значення
Великі і клінічно значущі невеликі кровотечі	1,475 (14,91)	1,449 (14,52)	1,03 (0,96–1,11) 0,442
Великі кровотечі	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90–1,20) 0,576
Летальні випадки внаслідок кровотечі*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31–0,79) 0,003
Крововилив у критичний орган*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53–0,91) 0,007
Внутрішньочерепний крововилив*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47–0,93) 0,019
Зниження рівня гемоглобіну*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03–1,44) 0,019
Трансфузія двох або більше одиниць еритроцитарної маси або цільної крові*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01–1,55) 0,044
Клінічно значущі невеликі кровотечі	1,185 (11,80)	1,151 (11,37)	1,04 (0,96–1,13) 0,345
Летальні випадки від усіх причин	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70–1,02) 0,073

а)  Популяція безпеки (під час лікування).

*   Номінально статистично значуще.

 

Додатково до дослідження фази ІІІ ROCKET AF було проведено проспективне неконтрольоване післяреєстраційне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XANTUS) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи тромбоемболічні події та великі кровотечі. У дослідження було включено 6 704 пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь для попередження інсульту та системної емболії поза ЦНС у клінічній практиці. У  дослідженні XANTUS середній бал за шкалою для оцінки ризику інсульту (CHADS₂) становив 1,9, середній бал за шкалою для оцінки ризику кровотечі (HAS-BLED) становив 2,0, тоді як у дослідженні ROCKET AF середні бали за шкалою CHADS₂ та шкалою HAS-BLED становили 3,5 та 2,8 відповідно. Великі кровотечі у дослідженні XANTUS спостерігали у  2,1  випадку на 100 пацієнтороків. Летальні кровотечі спостерігали у 0,2 випадку на 100 пацієнтороків та внутрішньочерепні крововиливи – у 0,4 випадку на 100 пацієнтороків. Інсульт або системну емболію поза ЦНС спостерігали у 0,8 випадку на 100 пацієнтороків. Такі спостереження у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.

У післяреєстраційному неінтервенційному дослідженні за участю понад 162 000 пацієнтів із чотирьох країн ривароксабан призначали для профілактики інсульту та системної емболії пацієнтам із неклапанною фібриляцією передсердь. Частота ішемічного інсульту становила 0,70 (95 % ДІ 0,44–1,13) випадку на 100 пацієнтороків. Частота випадків кровотеч, що призводили до госпіталізації (на 100 пацієнтороків): 0,43 (95 % ДІ 0,31–0,59) ‒ для  внутрішньочерепного крововиливу, 1,04 (95 % ДІ 0,65–1,66) ‒ для шлунково-кишкової кровотечі, 0,41 (95 % ДІ 0,31–0,53) ‒ для урогенітальної кровотечі та 0,40 (95 % ДІ 0,25–0,65) ‒ для інших кровотеч.

Пацієнти, які підлягають кардіоверсії

Було проведено проспективне рандомізоване відкрите багатоцентрове пошукове дослідження із засліпленою оцінкою кінцевих точок (X-VERT), в якому взяли участь 1 504 пацієнти (які раніше не лікувалися пероральними антикоагулянтами та які отримували попереднє лікування) з неклапанною фібриляцією передсердь, яким було призначено кардіоверсію, для порівняння ефективності застосування ривароксабану з антагоністом вітаміну К (АВК) у скоригованій дозі (рандомізація у співвідношенні 2:1) у профілактиці серцево-судинних подій. Виконували кардіоверсію під контролем черезстравохідної ехокардіографії (ЧСЕхо–КГ) (1–5 днів попереднього лікування) або стандартну кардіоверсію (щонайменше 3 тижні попереднього лікування). Настання первинної кінцевої точки ефективності (сумарна кількість випадків інсульту, транзиторної ішемічної атаки (ТІА), системної емболії поза ЦНС, інфаркту міокарда (ІМ) та смерті від серцево-судинних причин) реєстрували у 5 (0,5 %) пацієнтів із групи, яка отримувала ривароксабан (n = 978), та у 5 (1,0 %) пацієнтів із групи, яка лікувалася АВК (n = 492; відносний ризик 0,50; 95 % ДІ 0,15–1,73; модифікована популяція пацієнтів, яким було призначене лікування). Настання первинної кінцевої точки безпеки (великі кровотечі) спостерігали у 6 (0,6 %) і 4 (0,8 %) пацієнтів у групах лікування ривароксабаном (n  = 988) та АВК (n=499) відповідно (відносний ризик 0,76; 95 % ДІ 0,21–2,67; популяція безпеки). Це пошукове дослідження показало порівнянну ефективність та безпеку між групами лікування ривароксабаном і АВК в умовах кардіоверсії.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли перкутанне коронарне втручання (ПКВ) із встановленням стента

Було проведено рандомізоване відкрите мультицентрове дослідження (PIONEER AF-PCI) за  участю 2 124 пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із  встановленням стента з приводу первинного атеросклеротичного захворювання, з метою порівняння безпеки застосування двох режимів ривароксабану та одного режиму АВК. Пацієнтів було рандомно розподілено на групи за режимами терапії у співвідношенні 1:1:1 для терапії з загальною тривалістю 12 місяців. Пацієнтів з інсультом або ТІА в анамнезі не включали у дослідження.

Група 1 отримувала ривароксабан у дозі 15 мг 1 раз на добу (10 мг 1 раз на добу для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв) у комбінації з інгібітором P2Y12-рецепторів. Група 2 отримувала ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 рази на добу та подвійну антитромбоцитарну терапію [ПАТТ, а саме: клопідогрель у дозі 75 мг (або альтернативний інгібітор P2Y12-рецепторів) у комбінації з АСК у низькій дозі] протягом 1 або 6, або 12 місяців з подальшим переходом на застосування ривароксабану в дозі 15 мг 1 раз на добу (або 10 мг 1 раз на добу для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв) у комбінації з АСК у низькій дозі. Група 3 отримувала АВК в індивідуально підібраній дозі та ПАТТ протягом 1 або 6, або 12 місяців із подальшим переходом на застосування АВК в індивідуально підібраній дозі у комбінації з АСК у низькій дозі.

Первинну кінцеву точку безпеки – випадки клінічно значущої кровотечі ‒ реєстрували у 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) та 167 (24,0 %) пацієнтів відповідно у групі 1, групі 2 та групі 3 (ВР = 0,59; 95 % ДІ 0,47‒0,76; p < 0,001 та ВР = 0,63; 95 % ДІ 0,50‒0,80; p < 0,001 відповідно). Вторинну кінцеву точку (сукупність серцево-судинних подій: смерть від серцево-судинних причин, ІМ або інсульт) спостерігали у 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) та 36 (5,2 %) пацієнтів у групі 1, групі 2 та групі 3 відповідно. Кожен із режимів застосування ривароксабану продемонстрував значуще зниження частоти клінічно значущих кровотеч порівняно з режимом АВК у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням стента.

Основною метою дослідження PIONEER AF-PCI була оцінка безпеки. Дані щодо ефективності (включаючи тромбоемболічні події) у цій популяції є обмеженими.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Програму клінічних досліджень ривароксабану було розроблено з метою підтвердження ефективності ривароксабану у первинній і тривалій терапії гострого ТГВ і гострої ТЕЛА та попередження їх рецидивів.

У чотири рандомізовані контрольовані клінічні дослідження фази ІІІ (дослідження Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension та Einstein Choice) було включено понад 12 800 пацієнтів. Додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.

У дослідження Einstein DVT було включено 3 449 пацієнтів із гострим ТГВ для оцінки лікування ТГВ та профілактики повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнтів із симптомною ТЕЛА не включали у це дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки дослідника.

Протягом перших трьох тижнів терапії для лікування ТГВ застосовували ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу. Далі пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу.

У дослідження Einstein PE було включено 4 832 пацієнти з гострою ТЕЛА для оцінки лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки дослідника.

Як первинну терапію гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжували ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу.

В обох дослідженнях, Einstein DVT та Einstein PE, схема порівняльного лікування включала еноксапарин, який застосовували протягом принаймні 5 днів у поєднанні з лікуванням АВК до досягнення значень ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону (≥ 2,0). Далі лікування продовжували АВК у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону 2,0–3,0.

У дослідження Einstein Extension було включено 1 197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА для оцінки профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування подовжували ще на 6 або 12  місяців у пацієнтів, які завершили курс терапії венозної тромбоемболії (ВТЕ) тривалістю 6‒12 місяців, залежно від клінічної оцінки дослідника. Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювали з плацебо.

У дослідженнях Einstein DVT, Einstein PE та Einstein Extension використовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні кінцеві точки ефективності. Первинною кінцевою точкою ефективності були рецидиви симптомної ВТЕ, яку визначали як сукупність рецидивів ТГВ або летальної/нелетальної ТЕЛА. Вторинну кінцеву точку ефективності визначали як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків від усіх причин.

У дослідження Einstein Choice було включено 3 396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГВ та/або із підтвердженою симптомною ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6–12 місяців, для оцінки профілактики летальної ТЕЛА або рецидивів нелетального симптомного ТГВ або нелетальної симптомної ТЕЛА. Пацієнтів, які мали показання до продовження антикоагулянтної терапії в терапевтичних дозах, не було включено у дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати рандомізації (медіана: 351 день). Застосування ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу та у  дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали із застосуванням АСК у дозі 100 мг 1 раз на добу. Первинною кінцевою точкою ефективності були рецидиви симптомної ВТЕ, яку визначали як сукупність рецидивів ТГВ або летальної/нелетальної ТЕЛА.

У дослідженні Einstein DVT (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин / АВК за первинною кінцевою точкою ефективності (р < 0,0001) [(оцінка не меншої ефективності); ВР = 0,680 (0,443–1,042); р = 0,076 (оцінка переваги)]. Заздалегідь визначену чисту клінічну користь (первинна кінцева точка ефективності плюс випадки великих кровотеч) було оцінено як ВР = 0,67 [(95 % ДІ 0,47–0,95); номінальне значення р = 0,027] на користь ривароксабану. Значення МНВ знаходилися в межах терапевтичного діапазону в середньому 60,3 % часу при середній тривалості лікування 189 днів та 55,4 %, 60,1 % і 62,8 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. У групі, яка отримувала лікування еноксапарином / АВК, не виявлено чіткої залежності між середнім часом перебування в терапевтичному діапазоні (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) у центрі в рівнозначних терцилях і частотою рецидивів ВТЕ (р = 0,932 для взаємодії). У межах верхнього терцилю відповідно до центру ВР для ривароксабану порівняно з варфарином становило 0,69 (95 % ДІ 0,35–1,35).

Частота виникнення подій первинної кінцевої точки безпеки (великі або клінічно значущі невеликі кровотечі) та вторинної кінцевої точки безпеки (великі кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах.

Таблиця 3

Результати оцінки ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein DVT

 

Досліджувана популяція	3 449 пацієнтів із симптомним гострим ТГВ
Терапевтичні дози та тривалість	Ривароксабана) 3, 6 або 12 місяців n = 1 731	Еноксапарин / АВКб) 3, 6 або 12 місяців n = 1 718
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	36 (2,1 %)	51 (3,0 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	20 (1,2 %)	18 (1,0 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	14 (0,8 %)	28 (1,6 %)
Симптомні ТЕЛА і ТГВ	1 (0,1 %)	0
Летальна ТЕЛА / летальні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)
Велика або клінічно значуща невелика кровотеча	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Великі кровотечі	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

а)  Ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг 1 раз на добу.

б)  Еноксапарин протягом щонайменше 5 днів з одночасним застосуванням та подальшим переходом на прийом АВК.

*   р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним ВР = 2,0); ВР = 0,680 (0,443–1,042); р = 0,076 (оцінка переваги).

 

У дослідженні Einstein PE (див. таблицю 4) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин / АВК за первинною кінцевою точкою ефективності [р = 0,0026 (оцінка не меншої ефективності); ВР = 1,123 (0,749–1,684)]. Заздалегідь визначену чисту клінічну користь (первинна кінцева точка ефективності плюс випадки великих кровотеч) було оцінено як ВР = 0,849 [(95 % ДІ 0,633–1,139); номінальне значення р = 0,275]. Значення МНВ знаходилися в межах терапевтичного діапазону в середньому 63 % часу при середній тривалості лікування 215 днів та 57 %, 62 % і 65 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. У групі, яка отримувала лікування еноксапарином / АВК, не виявлено чіткої залежності між середнім часом перебування в терапевтичному діапазоні (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) у центрі в рівнозначних терцилях і частотою рецидивів ВТЕ (р = 0,082 для взаємодії). У межах верхнього терцилю відповідно до центру ВР для ривароксабану порівняно з варфарином становило 0,642 (95 % ДІ 0,277–1,484).

Частота виникнення подій первинної кінцевої точки безпеки (великі або клінічно значущі невеликі кровотечі) була дещо нижчою в групі, яка лікувалася ривароксабаном [10,3 % (249/2412)], ніж у групі, яка отримувала еноксапарин / АВК [11,4 % (274/2405)]. Частота подій вторинної кінцевої точки безпеки (великі кровотечі) була нижчою в групі, яка лікувалася ривароксабаном [1,1 % (26/2412)], ніж у групі еноксапарину / АВК [2,2 % (52/2405)], з ВР = 0,493 (95 % ДІ 0,308–0,789).

Таблиця 4

Результати оцінки ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein РЕ

 

Досліджувана популяція	4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА
Терапевтичні дози та тривалість	Ривароксабана) 3, 6 або 12 місяців n = 2 419	Еноксапарин / АВКб) 3, 6 або 12 місяців n = 2 413
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	23 (1,0 %)	20 (0,8 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
Симптомні ТЕЛА і ТГВ	0	2 (< 0,1 %)
Летальна ТЕЛА / летальні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)
Велика або клінічно значуща невелика кровотеча	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Великі кровотечі	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

а)  Ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг 1 раз на добу.

б)  Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів з одночасним застосуванням та подальшим переходом на прийом АВК.

*   р < 0,0026 (не менша ефективність за попередньо визначеним ВР = 2,0); ВР = 1,123 (0,749–1,684).

 

Було проведено зведений аналіз результатів досліджень Einstein DVT і Einstein РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Результати оцінки ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ Einstein DVT та Einstein РЕ

 

Досліджувана популяція	8 281 пацієнт із гострим симптомним ТГВ або гострою симптомною ТЕЛА
Терапевтичні дози та тривалість	Ривароксабана) 3, 6 або 12 місяців n = 4 150	Еноксапарин / АВКб) 3, 6 або 12 місяців n = 4 131
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	43 (1,0 %)	38 (0,9 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)
Симптомні ТЕЛА і ТГВ	1 (< 0,1 %)	2 (<0,1 %)
Летальна ТЕЛА / летальні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Велика або клінічно значуща невелика кровотеча	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Великі кровотечі	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

а)  Ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг 1 раз на добу.

б)  Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів з одночасним застосуванням та подальшим переходом на прийом АВК.

*   р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним ВР 1,75); ВР = 0,886 (0,661–1,186).

 

Заздалегідь визначену чисту клінічну користь (первинна кінцева точка ефективності плюс випадки великих кровотеч) за даними зведеного аналізу було оцінено як ВР = 0,771 [(95 % ДІ 0,614–0,967); номінальне значення р = 0,0244].

У дослідженні Einsten Extension (див. таблицю 6) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо щодо первинної і вторинної точок ефективності. Частота виникнення подій первинної кінцевої точки безпеки (великі кровотечі) у пацієнтів, які лікувалися ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу, була статистично незначно вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Частота виникнення подій вторинної кінцевої точки безпеки (великі або клінічно значущі невеликі кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Таблиця 6

Результати оцінки ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Extension

 

Досліджувана популяція	1 197 пацієнтів, у яких продовжувалося лікування або профілактика рецидивів ВТЕ
Терапевтичні дози та тривалість	Ривароксабана) 6 або 12 місяців n = 602	Плацебо 6 або 12 місяців n = 594
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	2 (0,3 %)	13 (2,2 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
Летальна ТЕЛА / летальні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Великі кровотечі	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Клінічно значущі невеликі кровотечі	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

а)  Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу.

*   р < 0,0001 (оцінка переваги); ВР = 0,185 (0,087–0,393).

 

У дослідженні Einsten Choice (див. таблицю 7) ривароксабан у дозах 20 мг та 10 мг продемонстрував перевагу над АСК у дозі 100 мг щодо первинної кінцевої точки ефективності. Основна кінцева точка безпеки (випадки великих кровотеч) була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг та 10 мг 1 раз на добу, порівняно з АСК у дозі 100 мг.

Таблиця 7

Результати оцінки ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Choice

 

Досліджувана популяція	3 396 пацієнтів з тривалою профілактикою рецидивів ВТЕ
Терапевтичні дози	Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу n = 1 107	Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу n = 1 127	АСК 100 мг 1 раз на добу n = 1 131
Медіана тривалості терапії [інтерквартильний діапазон]	349 [189–362] діб	353 [190–362] доби	350 [186–362] діб
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Летальна ТЕЛА / летальні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	2 (0,2 %)	0 (0,0 %)	2 (0,2 %)
Симптомна рецидивуюча ВТЕ, інфаркт міокарда, інсульт або системна емболія поза межами ЦНС	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Великі кровотечі	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Клінічно значущі невеликі кровотечі	30 (2,7 %)	22 (2,0 %)	20 (1,8 %)
Симптомна рецидивуюча ВТЕ або велика кровотеча (чиста клінічна користь)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

*   р < 0,001 (оцінка переваги) ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,34 (0,20–0,59).

** р < 0,001 (оцінка переваги) ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,26 (0,14–0,47).

⁺    Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,44 (0,27–0,71); p = 0,0009 (номінальне).

⁺⁺  Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,32 (0,18–0,55); p < 0,0001 (номінальне).

 

Додатково до досліджень фази ІІІ програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) з централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ВТЕ, великі кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосування ривароксабану в клінічній практиці порівняно зі стандартною антикоагулянтною терапією у дослідження було включено 5 142 пацієнти з гострим ТГВ. У групі ривароксабану частота великих кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючої ВТЕ – 1,4 %, летальних наслідків від усіх причин – 0,5 %. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, зокрема за віком, наявністю онкологічних захворювань та ниркової недостатності. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було застосовано заздалегідь визначений аналіз зі стратифікацією за показником схильності, але, незважаючи на це, залишкове змішування факторів могло впливати на результати. При застосуванні ривароксабану порівняно зі стандартною терапією скориговані ВР щодо великих кровотеч, рецидивуючої ВТЕ та летальних наслідків від усіх причин становлять відповідно 0,77 (95 % ДІ 0,40–1,50), 0,91 (95 % ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95 % ДІ 0,24–1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.

У післяреєстраційному неінтервенційному дослідженні за участю понад 40 000 пацієнтів без онкологічних захворювань в анамнезі з чотирьох країн ривароксабан призначали для лікування або профілактики ТГВ і ТЕЛА. Частота подій на 100 пацієнтороків для симптомної / клінічно вираженої ВТЕ / тромбоемболічних подій, що призвели до  госпіталізації, коливалася від 0,64 (95 % ДІ 0,40–0,97) у Великій Британії до 2,30 (95 % ДІ 2,11–2,51) у Німеччині. Частота випадків кровотеч, що призводили до госпіталізації (на 100 пацієнтороків): 0,31 (95 % ДІ 0,23–0,42) ‒ для внутрішньочерепної кровотечі, 0,89 (95 % ДІ 0,67–1,17) ‒ для шлунково-кишкової кровотечі, 0,44 (95 % ДІ 0,26–0,74) ‒ для урогенітальної кровотечі та 0,41 (95 % ДІ 0,31–0,54) ‒ для інших кровотеч.

Педіатрична популяція

Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у педіатричних пацієнтів

У 6 відкритих багатоцентрових педіатричних випробуваннях було досліджено загалом 727  дітей з підтвердженою гострою ВТЕ, з яких 528 отримували ривароксабан. Дозу ривароксабану, яку застосовували дітям віком від 0 до < 18 років, було скориговано з  урахуванням маси тіла для досягнення експозиції ривароксабану, подібної до такої, що спостерігали у дорослих пацієнтів з ТГВ при застосуванні ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу, що підтверджено в дослідженні фази III (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Дослідження фази III EINSTEIN Junior – це рандомізоване, відкрите багатоцентрове клінічне дослідження з активним контролем за участю 500 пацієнтів педіатричної групи (віком від 0 до < 18 років) з підтвердженою гострою ВТЕ. У дослідження було включено 276 дітей віком від  12 до < 18 років, 101 дитина віком від 6 до < 12 років, 69 дітей віком від 2 до < 6 років та 54  дитини віком < 2 років.

Подія ВТЕ класифікувалася як ВТЕ, пов’язана із застосуванням центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЕ; 90/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 37/165 пацієнтів у групі порівняння), тромбоз церебральних вен та синусів (ТЦВС; 74/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 43/165 пацієнтів у групі порівняння) та як всі інші ВТЕ, включаючи ТГВ та ТЕЛА (не-ЦВК-ВТЕ; 171/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 85/165 пацієнтів у групі порівняння). Найчастішим проявом тромбозу у педіатричних пацієнтів віком від 12 до < 18  років була не-ЦВК-ВТЕ ‒ у 211 дітей (76,4 %); у педіатричних пацієнтів віком від 6 до < 12 років та віком від 2 до < 6 років ‒ ТЦВС у 48 дітей (47,5 %) та 35 дітей (50,7 %) відповідно; у педіатричних пацієнтів віком < 2 років ‒ ЦВК-ВТЕ у 37 дітей (68,5 %). У групі ривароксабану не було дітей віком до 6 місяців із ТЦВС. У 22 пацієнтів із ТЦВС була інфекція ЦНС (13 пацієнтів у групі ривароксабану та 9 пацієнтів у групі порівняння).

У 438 (87,6 %) дітей ВТЕ була спричинена постійними або тимчасовими факторами ризику або їх комбінацією.

Пацієнти отримували початкове лікування терапевтичними дозами нефракціонованого гепарину (НФГ), низькомолекулярного гепарину (НМГ) або фондапаринуксу протягом щонайменше 5 днів, після чого їх було рандомізовано у співвідношенні 2:1 для отримання або ривароксабану в дозі, скоригованій з урахуванням маси тіла, або препаратів порівняння (гепарини, АВК) протягом основного періоду лікування в межах дослідження тривалістю 3 місяці (тривалістю 1 місяць для дітей < 2 років з ЦВК-ВТЕ). Наприкінці основного періоду лікування в межах дослідження діагностичне візуалізаційне обстеження, яке проводили при включені пацієнта у дослідження, повторювали, якщо це було клінічно можливо. На цьому етапі терапію в межах дослідження можна було припинити або, за рішенням дослідника, продовжити на термін загалом до 12 місяців (для дітей < 2 років із ЦВК-ВТЕ – до трьох місяців).

Первинною кінцевою точкою ефективності був симптомний рецидив ВТЕ. Первинною кінцевою точкою безпеки була комбінована кінцева точка, що включала великі кровотечі та клінічно значущі невеликі кровотечі. Усі результати щодо ефективності та безпеки було централізовано оцінено незалежним комітетом, для якого був засліплений розподіл пацієнтів за групами лікування. Результати щодо ефективності та безпеки наведено в таблицях 8 і 9 нижче.

Рецидиви ВТЕ виникли у 4 із 335 пацієнтів у групі ривароксабану та у 5 із 165 пацієнтів у групі порівняння. Комбіновану кінцеву точку, яка включала великі кровотечі та клінічно значущі невеликі кровотечі, було зареєстровано у 10 із 329 пацієнтів (3 %), які отримували ривароксабан, та у 3 із 162 пацієнтів (1,9 %), які отримували препарат порівняння. Чисту клінічну користь (симптомний рецидив ВТЕ плюс випадки великих кровотеч) було зареєстровано у 4 із 335 пацієнтів у групі ривароксабану та у 7 із 165 пацієнтів у групі порівняння. Нормалізацію тромботичного навантаження при повторному візуалізаційному обстеженні спостерігали у 128 із 335 пацієнтів, які отримували лікування ривароксабаном, та у 43 із 165 пацієнтів – у групі порівняння. Ці результати були в цілому подібними у всіх вікових групах. Випадки будь-яких кровотеч, що виникли під час лікування, спостерігали у 119 (36,2 %) дітей у групі ривароксабану і в 45 (27,8 %) дітей у групі порівняння.

Таблиця 8

Результати ефективності після завершення основного періоду лікування

 

Подія	Ривароксабан n = 335*	Препарат порівняння n = 165*
Рецидив ВТЕ (первинна кінцева точка ефективності)	4 (1,2 %, 95 % ДІ 0,4 %–3,0 %)	5 (3,0 %, 95 % ДІ 1,2 %‒6,6 %)
Комбінована кінцева точка: симптомний рецидив ВТЕ + безсимптомне погіршення при повторному візуалізаційному обстеженні	5 (1,5 %, 95 % ДІ 0,6 %–3,4 %)	6 (3,6 %, 95 % ДІ 1,6 %–7,6 %)
Комбінована кінцева точка: симптомний рецидив ВТЕ + безсимптомне погіршення + відсутність змін при повторному візуалізаційному обстеженні	21 (6,3 %, 95 % ДІ 4,0 %–9,2 %)	19 (11,5 %, 95 % ДІ 7,3 %–17,4 %)
Нормалізація при повторному візуалізаційному обстеженні	128 (38,2 %, 95 % ДІ 33,0 %‒43,5 %)	43 (26,1 %, 95 % ДІ 19,8 %‒33,0 %)
Комбінована кінцева точка: симптомний рецидив ВТЕ + велика кровотеча (чиста клінічна користь)	4 (1,2 %, 95 % ДІ 0,4 %‒3,0 %)	7 (4,2 %, 95 % ДІ 2,0 %‒8,4 %)
Летальна або нелетальна легенева емболія	1 (0,3 %, 95 % ДІ 0,0 %–1,6 %)	1 (0,6 %, 95 % ДІ 0,0 %–3,1 %)

*   Повна вибірка пацієнтів для аналізу, усі діти, яких було рандомізовано.

 

Таблиця 9

Результати безпеки після завершення основного періоду лікування

 

Подія	Ривароксабан n = 329*	Препарат порівняння n = 162*
Комбінована кінцева точка: велика кровотеча + клінічно значуща невелика кровотеча (первинна кінцева точка безпеки)	10 (3,0 %, 95 % ДІ 1,6 %‒5,5 %)	3 (1,9 %, 95 % ДІ 0,5 %‒5,3 %)
Велика кровотеча	0 (0,0 %, 95 % ДІ 0,0 %‒1,1 %)	2 (1,2 %, 95 % ДІ 0,2 %‒4,3 %)
Будь-які кровотечі, викликані лікуванням	119 (36,2 %)	45 (27,8 %)

*   Вибірка пацієнтів для аналізу безпеки, всі діти, яких було рандомізовано та які отримали принаймні 1 дозу досліджуваного лікарського засобу.

 

Профіль ефективності та безпеки ривароксабану був значною мірою подібним у педіатричної популяції з ВТЕ та дорослої популяції з ТГВ/ТЕЛА, однак частка пацієнтів із будь-якою кровотечею була вищою в педіатричній популяції з ВТЕ порівняно з дорослою популяцією ТГВ/ТЕЛА.

Пацієнти з високим ризиком, у яких діагностовано потрійно позитивний антифосфоліпідний синдром (АФС)

У рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідником клінічному випробуванні із засліпленою оцінкою кінцевої точки ривароксабан порівнювали з варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано АФС і які мали високий ризик тромбоемболічних подій (позитивні результати всіх трьох тестів на антифосфоліпідні антитіла: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, антитіла до β-2-глікопротеїну I). Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних подій у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів. 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61  пацієнта – в групу варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромбоемболічні події виникли у 12 % пацієнтів, рандомізованих у групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3  інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих у групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігали у 4 пацієнтів (7 %) групи ривароксабану та у 2 пацієнтів (3 %) групи варфарину.

Педіатрична популяція

Європейська медична агенція відмовилася від права вимагати виконання зобов’язання щодо подання результатів досліджень застосування ривароксабану в усіх підгрупах педіатричної популяції для профілактики тромбоемболічних подій. Для ознайомлення з інформацією про застосування лікарського засобу дітям див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Діти».

Фармакокінетика

Всмоктування

Наведена нижче інформація основана на даних, отриманих у дорослих.

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (С_max) досягається через 2–4 години після прийому таблетки лікарського засобу.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується, його біодоступність після прийому у формі таблетки дозуванням 2,5 мг та 10 мг є високою (80–100 %), незалежно від вживання їжі. Прийом ривароксабану у дозі 2,5 мг та 10 мг під час вживання їжі не впливає на площу під кривою залежності «концентрація – час» (AUC) або C_max ривароксабану.

У зв’язку зі зниженням ступеня всмоктування ривароксабану його біодоступність після прийому у формі таблеток дозуванням 20 мг натще становила 66 %. При прийомі таблеток ривароксабану дозуванням 20 мг під час вживання їжі спостерігали збільшення середнього значення AUC на 39 % порівняно з прийомом натще, що вказує на майже повне всмоктування і високу біодоступність при пероральному прийомі. Ривароксабан у формі таблеток дозуванням 15 мг і 20 мг слід приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні у дозах приблизно до 15 мг 1 раз на добу натще. У разі прийому ривароксабану у формі таблеток дозуванням 10 мг, 15 мг і 20 мг під час вживання їжі спостерігали дозозалежність. При прийомі вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинення, при збільшенні дози відзначають зниження біодоступності та швидкості всмоктування.

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною варіабельністю; індивідуальна варіабельність (коефіцієнт варіації) становить від 30 % до 40 %.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця його вивільнення в шлунково-кишковому тракті. Відзначали зниження AUC і C_max на 29 % і 56 % відповідно при вивільненні гранулята ривароксабану в проксимальному відділі тонкого кишечнику порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні ривароксабану в дистальному відділі тонкого кишечнику або висхідній частині ободової кишки. Тому необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC і C_max) була співставною для ривароксабану в дозі 20 мг, введеного перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре, або у вигляді суспензії у воді, введеної через шлунковий зонд з подальшим прийомом рідкої їжі, порівняно з  прийомом цілої таблетки. Враховуючи передбачуваний пропорційний дозі фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати щодо біодоступності, отримані у цьому дослідженні, ймовірно, можна застосовувати і до нижчих доз ривароксабану.

Педіатрична популяція

Діти отримували ривароксабан у вигляді таблеток або суспензії для перорального застосування під час або безпосередньо після годування або прийому їжі разом з типовою порцією рідини для забезпечення надійного дозування у дітей. Як і у дорослих, у дітей ривароксабан швидко всмоктується після перорального прийому у вигляді таблеток або гранул для приготування суспензії для перорального застосування. Не було виявлено відмінностей у швидкості та ступені всмоктування між таблетками та гранулами для приготування суспензії для перорального застосування. Немає даних щодо фармакокінетики у дітей після внутрішньовенного введення ривароксабану, тому абсолютна біодоступність ривароксабану у дітей невідома. Було виявлено зниження відносної біодоступності при збільшенні доз (у мг/кг маси тіла), що свідчить про обмеження всмоктування при вищих дозах, навіть при одночасному прийомі разом із їжею. Ривароксабан у формі таблеток дозуванням 15 мг і 20 мг слід застосовувати під час годування або під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові у дорослих є високим і становить приблизно 92–95 %, при цьому основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – помірний, об’єм розподілу в рівноважному стані (V_ss) становить майже 50 л.

Педіатрична популяція

Дані in vitro не вказують на суттєві відмінності у зв’язуванні ривароксабану з білками плазми крові у дітей різних вікових груп порівняно з дорослими. Немає даних щодо фармакокінетики у  дітей після внутрішньовенного введення ривароксабану. V_ss у дітей (віком від 0 до < 18 років) після перорального застосування ривароксабану, оцінений за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання, залежить від маси тіла і може бути описаним за допомогою алометричної функції, при цьому середнє значення становить 113 л для суб’єкта з масою тіла 82,8 кг.

Метаболізм і елімінація з організму

Майже 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується і рівними частинами виводиться нирками та з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними сайтами біотрансформації є морфоліновий фрагмент, що зазнає окиснювальної деградації, та амідні зв’язки, які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in vitro даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-глікопротеїну (Р-gp) та білка резистентності до раку молочної залози (Bcrp).

Незмінений ривароксабан є найважливішою сполукою в плазмі крові людини, при цьому значущих або активних метаболітів, які циркулюють у плазмі крові, не виявлено. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до речовин із низьким кліренсом. Після внутрішньовенного введення дози 1 мг період напіввиведення становить приблизно 4,5 години. При пероральному застосуванні елімінація обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми крові термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих осіб та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку.

Педіатрична популяція

Специфічні дані щодо метаболізму у дітей відсутні. Немає даних щодо фармакокінетики у  дітей після внутрішньовенного введення ривароксабану. Кліренс у дітей (віком від 0 до < 18 років) після перорального застосування ривароксабану, оцінений за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання, залежить від маси тіла і може бути описаний за допомогою алометричної функції, при цьому середнє становить 8 л/год для суб’єкта з масою тіла 82,8 кг. Середні геометричні значення періоду напіввиведення (t_1/2), оцінені за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання, зменшуються зі зменшенням віку і коливаються від 4,2 години у підлітків до приблизно 3 годин у дітей віком 2‒12 років, до 1,9 години та 1,6 години у дітей віком 0,5‒< 2 років і менше 0,5 року відповідно.

Особливі групи пацієнтів

Стать

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці та фармакодинаміці у дорослих пацієнтів чоловічої та жіночої статі не виявлено. Пошуковий аналіз не виявив суттєвих відмінностей у експозиції ривароксабану між дітьми різної статі.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку концентрація ривароксабану в плазмі крові вища, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідне значення у молодих пацієнтів, головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу (видимого). Немає потреби в корекції дози.

Різні вагові категорії

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) має лише незначний вплив на концентрацію ривароксабану в плазмі крові (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози.

У дітей дозування ривароксабану здійснюють залежно від маси тіла. Пошуковий аналіз не виявив релевантного впливу недостатньої маси тіла або ожиріння на експозицію ривароксабану у дітей.

Міжетнічні відмінності

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці та фармакодинаміці у дорослих пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігали.

Пошуковий аналіз не виявив релевантних міжетнічних відмінностей в експозиції ривароксабану серед дітей японської, китайської або азійської етнічної приналежності, які проживають поза межами Японії та Китаю, порівняно з відповідною загальною педіатричною популяцією.

Порушення функції печінки

У дорослих пацієнтів із цирозом печінки та порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) спостерігали лише незначні зміни фармакокінетики ривароксабану (у середньому збільшення AUC ривароксабану в 1,2 раза), що майже відповідало показникам у контрольній групі здорових добровольців. У пацієнтів з цирозом печінки та порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за  класифікацією Чайлда – П’ю) середнє значення AUC ривароксабану було значно збільшеним (у 2,3 раза) порівняно зі здоровими добровольцями. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану із сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості. Немає даних щодо пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня.

У пацієнтів із порушенням функції печінки середньої тяжкості пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше у 2,6 раза порівняно зі здоровими добровольцями; ПЧ аналогічно подовжувався у 2,1 раза. Пацієнти із порушенням функції печінки середньої тяжкості були більш чутливими до ривароксабану через більш тісний зв’язок між фармакокінетичними параметрами та фармакодинамічними ефектами, а саме між концентрацією ривароксабану та ПЧ.

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі пацієнтам з  цирозом печінки класу В та С за класифікацією Чайлда – П’ю (див. розділ «Протипоказання»).

Відсутні клінічні дані щодо застосування дітям із порушенням функції печінки.

Порушення функції нирок

У дорослих відзначали збільшення експозиції ривароксабану, що корелювало зі зниженням функції нирок, яку оцінювали за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація ривароксабану у плазмі крові (AUC) збільшилася відповідно в 1,4, 1,5 та 1,6 раза порівняно з такою у здорових добровольців. Відповідне посилення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У  пацієнтів із легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було більшим відповідно в 1,5, 1,9 та 2,0 рази порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ аналогічно подовжувався у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Ривареліс пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід з обережністю застосовувати пацієнтам із кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Відсутні клінічні дані щодо застосування дітям віком від 1 року з середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 50 мл/хв/1,73 м²).

Фармакокінетичні дані, які зареєстровано у пацієнтів

У пацієнтів, які отримували ривароксабан для лікування гострого ТГВ у дозі 20 мг 1 раз на добу, середнє геометричне значення концентрації (90 % інтервал прогнозування) через 2–4 години та приблизно через 24 години після прийому дози (час, який приблизно відповідає досягненню максимальної та мінімальної концентрації протягом інтервалу між прийомами доз) становило 215 мкг/л (22–535) і 32 (6–239) мкг/л відповідно.

У педіатричних пацієнтів з гострою ВТЕ, які отримували ривароксабан у дозах, скоригованих з урахуванням маси тіла, що забезпечувало експозицію ривароксабану, подібну до тієї, що спостерігали у дорослих пацієнтів з ТГВ, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на  добу, середні геометричні концентрації (90 % інтервал) ривароксабану у часових точках відбору зразків, які приблизно відповідають часу встановлення максимальної та мінімальної концентрації протягом інтервалу між прийомами доз, узагальнено в таблиці 10.

Таблиця 10

Зведені статистичні дані [середнє геометричне (90 % інтервал)] щодо рівноважних концентрацій ривароксабану в плазмі крові (мкг/л) за режимом дозування та віком

 

Інтервали часу
1 раз на добу	n	від 12 до < 18 років	n	від 6 до < 12 років
2,5‒4 години після	171	241,5 (105‒484)	24	229,7 (91,5‒777)
20‒24 години після	151	20,6 (5,69‒66,5)	24	15,9 (3,42‒45,5)
2 рази на добу	n	від 6 до < 12 років	n	від 2 до < 6 років	n	від 0,5 до < 2 років
2,5‒4 години після	36	145,4 (46,0‒343)	38	171,8 (70,7‒438)	2	н. р.
10‒16 годин після	33	26,0 (7,99‒94,9)	37	22,2 (0,25‒127)	3	10,7 (н. р.‒н. р.)
3 рази на добу	n	від 2 до < 6 років	n	від 0 до < 2 років	n	від 0,5 до < 2 років	n	від 0 до < 0,5 року
0,5‒3 години після	5	164,7 (108‒283)	25	111,2 (22,9‒320)	13	114,3 (22,9‒346)	12	108,0 (19,2‒320)
7‒8 годин після	5	33,2 (18,7‒99,7)	23	18,7 (10,1‒36,5)	12	21,4 (10,5‒65,6)	11	16,1 (1,03‒33,6)

н. р. ‒ не розраховано

Значення, нижчі за нижню межу кількісного визначення (НМКВ), було замінено на ½ НМКВ для розрахунку статистичних даних (НМКВ = 0,5 мкг/л).

 

Взаємозв’язок між фармакокінетичними параметрами та фармакодинамічними ефектами

Оцінку взаємозв’язку між фармакокінетичними параметрами та фармакодинамічними ефектами, а саме між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими кінцевими фармакодинамічними точками (пригнічення активності фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, результат HepTest), проводили на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг 2 рази на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще описувала модель Е_max. Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та значеннями ПЧ найкраще описувала лінійна модель із перетином. Залежно від реагентів, які використовували для  визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт мав суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ вихідне значення ПЧ становило приблизно 13 с, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати оцінки взаємозв’язку між фармакокінетичними параметрами та фармакодинамічними ефектами у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здорових добровольців.

Педіатрична популяція

Безпеку та ефективність застосування ривароксабану для профілактики інсульту та системної емболії у дітей та підлітків віком до 18 років із неклапанною фібриляцією передсердь не встановлено.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані в процесі стандартних досліджень фармакології безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та ювенільної токсичності, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігали ефекти, пов’язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану. У щурів при клінічно значущих рівнях експозиції відзначали підвищення рівнів IgG та IgA у плазмі крові.

У щурів не виявлено впливу на фертильність самців або самок. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності, пов’язаної з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (наприклад, геморагічні ускладнення). При клінічно значущих концентраціях у плазмі крові реєстрували прояви ембріофетальної токсичності (постімплантаційна загибель плодів, затримка/прискорення осифікації, множинні світлі зони на печінці) та підвищення частоти найбільш поширених вад розвитку, а також зміни плаценти. У пре- та постнатальному дослідженні у щурів спостерігали зниження життєздатності потомства при введенні доз, токсичних для материнських тварин.

Молодих щурів піддавали впливу ривароксабану протягом трьох місяців, починаючи з 4-го дня постнатального періоду. Було виявлено незалежне від дози підвищення частоти периінсулярних крововиливів. Не виявлено ознак токсичності щодо органів-мішеней.

 

Клінічні характеристики

Показання

Дорослі

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь та одним або кількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, вік ≥ 75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА) в анамнезі.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливості застосування» щодо пацієнтів з ТЕЛА, які мають нестабільні гемодинамічні показники).

Педіатрична популяція

Таблетки дозуванням 15 мг. Лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактика рецидивів ВТЕ у дітей та підлітків віком до < 18 років та масою тіла від 30 кг до 50 кг після принаймні 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії.

Таблетки дозуванням 20 мг. Лікування ВТЕ і профілактика рецидивів ВТЕ у дітей та підлітків віком до < 18 років та масою тіла понад 50 кг після принаймні 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до ривароксабану або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку великих кровотеч, до яких належать наявна або нещодавно перенесена виразка шлунково-кишкового тракту, наявні злоякісні новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесена травма головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, виявлене або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або значні судинні аномалії головного чи спинного мозку.

Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, зокрема з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (у тому числі еноксапарин, далтепарин), похідними гепарину (у тому числі фондапаринукс), пероральними антикоагулянтами (у тому числі варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан), окрім специфічних обставин переходу на  альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадків, коли нефракціонований гепарин призначають у дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Захворювання печінки, які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, в тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлда – П’ю) (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Особливі заходи безпеки

Подрібнення таблеток

Таблетки ривароксабану можна подрібнити та суспендувати у 50 мл води із введенням за допомогою назогастрального зонда або шлункового зонда для годування після перевірки правильності його розташування у шлунку, після чого зонд слід промити водою. Оскільки всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення діючої речовини, слід уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зменшення абсорбції та, отже, до зменшення експозиції діючої речовини. Після введення подрібненої таблетки ривароксабану дозуванням 15 мг або 20 мг слід негайно ввести ентеральне харчування.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ступінь взаємодії з іншими лікарськими засобами у педіатричній популяції невідомий. Наведені нижче дані щодо взаємодії, отримані на дорослих, та застереження, наведені у розділі «Особливості застосування», слід враховувати для педіатричної популяції.

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) призводило до збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2,6 раза / 2,5 раза та збільшення середнього значення С_max ривароксабану в 1,7 раза / 1,6 раза, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів, яке може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування ривароксабану не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол, або інгібіторами ВІЛ-протеази. Ці лікарські засоби є потужними інгібіторами як CYP3A4, так і P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Очікується, що лікарські засоби, які значно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, або CYP3A4, або P-gp, збільшують концентрацію ривароксабану в плазмі крові меншою мірою. Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), який є потужним інгібітором CYP3A4 і помірним інгібітором P-gp, спричиняв збільшення середніх значень AUC та С_max ривароксабану в 1,5 раза та 1,4 раза відповідно. Взаємодія з кларитроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів із групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з порушенням функції нирок див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), який помірно інгібує CYP3A4 і P-gp, спричиняв збільшення середніх значень AUC і С_max ривароксабану в 1,3 раза. Взаємодія з еритроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів із групи високого ризику.

У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів з нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) відзначали збільшення середніх значень AUC і С_max ривароксабану в 1,8 раза та 1,6 раза відповідно. У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості еритроміцин спричиняв збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і C_max в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ порушення функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу), інгібітор CYP3A4 середньої інтенсивності, спричиняв збільшення середніх значень AUC та С_max ривароксабану в 1,4 раза та 1,3 раза відповідно. Взаємодія з флуконазолом, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів із групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з порушенням функції нирок див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмеженість клінічних даних щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого застосування еноксапарину (одноразова доза 40 мг) і ривароксабану (одноразова доза 10 мг) спостерігали адитивний ефект щодо пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковим впливом на показники проб на згортання крові (ПЧ, АЧТЧ). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через підвищення ризику кровотечі слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ривароксабану з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) / інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та напроксену (500 мг) клінічно значущого подовження часу кровотечі не спостерігали, проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану та АСК (500 мг) не виявлено.

Не спостерігали фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза – 300 мг із подальшим призначенням підтримувальних доз 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлено значуще подовження часу кровотечі, що не корелювало з рівнями агрегації тромбоцитів, Р-селектину або щільністю GPIIb/IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ривароксабану з НПЗЗ (включаючи АСК) або інгібіторами агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину (ІЗЗСН)

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, існує ймовірність підвищення ризику кровотечі у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або ІЗЗСН, через відомий вплив останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у процесі клінічних досліджень спостерігали чисельно вищі показники великих або клінічно значущих невеликих кровотеч в усіх групах лікування.

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоніста вітаміну К варфарину (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) спостерігали більш виражене збільшення значень ПЧ/МНВ (Neoplastin), ніж цього можна було б очікувати при адикції ефектів (зафіксовано індивідуальні значення МНВ до 12), тоді як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) був адитивним.

Якщо є потреба перевірити фармакодинамічний ефект ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести для визначення активності анти-Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після прийому останньої дози варфарину і в подальшому, всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображали лише ефект ривароксабану.

Якщо є необхідність перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні мінімальної концентрації ривароксабану через 24 години після прийому його попередньої дози (С_trough), оскільки у цей період ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не виявлено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, який є потужним індуктором CYP3A4, призводило до зменшення середнього значення AUC ривароксабану приблизно на 50 % з паралельним зниженням вираженості його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими потужними індукторами CYP3A4 [наприклад, із фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або лікарськими засобами на основі звіробою (Hypericum perforatum)] також може спричинити зниження концентрації ривароксабану в плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з ривароксабаном потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші лікарські засоби супутньої терапії

Не відзначали клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує жодної з основних ізоформ цитохрому CYP, таких як CYP3A4.

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на параметри згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest) є передбачуваний, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. підрозділ «Фармакодинаміка» розділу «Фармакологічні властивості»).

 

Особливості застосування

Впродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик кровотечі

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають ривароксабан, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати ривароксабан при станах, що супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі тяжкої кровотечі застосування ривароксабану слід припинити (див. розділ «Передозування»).

У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемію спостерігали частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні АВК. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованої кровотечі та оцінки клінічної значущості явної кровотечі за необхідності.

Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак і симптомів ускладнень у вигляді кровотеч і анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

Будь-яке нез’ясоване зниження рівня гемоглобіну чи артеріального тиску має стати підставою для пошуку джерела кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення рутинного моніторингу його експозиції, визначення концентрації ривароксабану за допомогою каліброваного тесту для кількісного визначення анти-Ха активності може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану можуть вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема у разі передозування або екстреного хірургічного втручання (див. підрозділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Педіатрична популяція

Наявні обмежені дані щодо дітей із тромбозом церебральних вен і синусів, які мають інфекцію ЦНС (див. підрозділ «Фармакодинаміка» розділу «Фармакологічні властивості»). Ризик кровотечі слід ретельно оцінювати перед призначенням та під час терапії ривароксабаном.

Порушення функції нирок

У дорослих пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану в плазмі крові може значно підвищуватися (у середньому в 1,6 раза), що може призводити до підвищеного ризику кровотечі. Слід з обережністю застосовувати ривароксабан пацієнтам із кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв. Не рекомендується застосовувати ривароксабан пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» і розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід з обережністю застосовувати ривароксабан пацієнтам із порушенням функції нирок, які супутньо застосовують лікарські засоби, що підвищують концентрацію ривароксабану в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується застосування ривароксабану дітям та підліткам із середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 50 мл/хв/1,73 м²) через відсутність клінічних даних.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосування ривароксабану пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол і позаконазол) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавіром). Ці лікарські засоби є потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 і P-gp, тому вони можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущого рівня (у середньому в 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі. Клінічні дані щодо дітей, які отримують супутнє системне лікування потужними інгібіторами як CYP3A4, так і P-gp, відсутні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно дотримуватися обережності, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад НПЗЗ, АСК та інгібітори агрегації тромбоцитів, або СІЗЗС та ІЗЗСН. Якщо існує ризик розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту, слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику розвитку кровотечі

Як і інші антитромботичні лікарські засоби, ривароксабан не рекомендовано застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення кровотечі, у тому числі при наявності:

•        вроджених або набутих порушень згортання крові;

•        неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

•        іншого захворювання шлунково-кишкового тракту без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до ускладнень у вигляді кровотеч (наприклад, запальне захворювання кишечнику, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);

•        судинної ретинопатії;

•        бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Пацієнти з онкологічним захворюванням

Пацієнти зі злоякісним захворюванням одночасно можуть мати підвищений ризик кровотечі та тромбозу. Індивідуальну користь антитромботичного лікування слід порівняти з ризиком кровотечі у пацієнтів з активним онкологічним захворюванням залежно від локалізації пухлини, протипухлинної терапії та стадії захворювання. Пухлини, розташовані в шлунково-кишковому тракті або сечостатевому тракті, були пов’язані з підвищеним ризиком кровотечі під час лікування ривароксабаном.

Застосування ривароксабану протипоказане пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями, які мають високий ризик кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з протезованими клапанами серця

Ривароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики у пацієнтів, які нещодавно перенесли транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК). Безпеку та ефективність ривароксабану не вивчали у пацієнтів із протезованими клапанами серця, тому відсутні дані, які підтверджують, що ривароксабан забезпечує адекватну антикоагуляцію у цієї групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати ривароксабан для лікування таких пацієнтів.

Пацієнти з АФС

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано АФС. Зокрема, у  пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати всіх трьох тестів на  антифосфоліпідні антитіла (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, антитіла до β-2-глікопротеїну I), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов’язана з підвищенням частоти повторних тромботичних подій порівняно з терапією АВК.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням стента

Наявні клінічні дані інтервенційного дослідження, основною метою якого була оцінка безпеки застосування пацієнтам із неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням стента. Дані щодо ефективності у цій популяції є обмеженими (див. підрозділ «Фармакодинаміка» розділу «Фармакологічні властивості» і розділ «Спосіб застосування та дози»). Відсутні дані щодо цієї категорії пацієнтів з інсультом / ТІА в анамнезі.

Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами та пацієнти, які потребують проведення тромболізису або легеневої емболектомії

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Ривареліс як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам із легеневою емболією, які мають нестабільні гемодинамічні параметри або які можуть потребувати проведення тромболізису або легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність ривароксабану в цих клінічних ситуаціях не встановлено.

Спінальна/епідуральна анестезія або пункція

При проведенні нейроаксіальної анестезії (спінальної/епідуральної анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції у пацієнтів, які отримують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спінальної гематоми, що може привести до тривалого або постійного паралічу. Ризик цих ускладнень може підвищуватися при післяопераційному використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна/спінальна пункція також може підвищувати ризик зазначених ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак і симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість ніг, порушення функції кишечнику або сечового міхура). У разі виявлення неврологічних порушень необхідна невідкладна діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням нейроаксіального втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти, або у пацієнтів, які потребують призначення антикоагулянтів для профілактики тромбозу. Відсутній клінічний досвід застосування ривароксабану у дозі 15 мг або 20 мг у таких ситуаціях.

Для зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованої з одночасним застосуванням ривароксабану та проведенням нейроаксіальної (епідуральної/спінальної) анестезії або виконанням спінальної пункції, необхідно враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або виконання люмбальної пункції доцільно проводити тоді, коли антикоагулянтний ефект ривароксабану оцінюється як слабкий. Однак точний час досягнення достатньо слабко вираженого антикоагулянтного ефекту у кожного пацієнта невідомий, його слід співвідносити з терміновістю проведення діагностичної процедури.

Для видалення епідурального катетера, враховуючи загальні фармакокінетичні характеристики, має минути щонайменше 2 періоди напіввиведення, тобто як мінімум 18 годин у дорослих пацієнтів молодого віку та 26 годин у пацієнтів літнього віку після останнього прийому ривароксабану (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»). Після видалення епідурального катетера наступну дозу ривароксабану не приймати протягом щонайменше перших 6 годин.

У випадку травматичної пункції прийом ривароксабану слід відкласти на 24 години.

Немає даних щодо інтервалів часу для встановлення або видалення нейроаксіального катетера у дітей під час лікування ривароксабаном. У таких випадках слід припинити прийом ривароксабану та розглянути можливість застосування парентерального антикоагулянту короткої дії.

Рекомендації щодо застосування лікарського засобу до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання

У разі необхідності проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання прийом ривароксабану слід припинити як мінімум за 24 години до початку втручання, якщо це можливо, та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, підвищений ризик кровотечі слід оцінювати порівняно з необхідністю термінового втручання.

Застосування ривароксабану потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування лікарського засобу дозволяє клінічний стан пацієнта, що встановлено лікарем (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку

Ризик кровотечі підвищується з віком (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Дерматологічні реакції

У період постреєстраційного спостереження повідомляли про серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона / токсичний епідермальний некроліз та індуковану лікарським засобом реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), пов’язані із застосуванням ривароксабану (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, ймовірно, мають найвищий ризик розвитку цих реакцій на початку терапії: у більшості випадків появу реакцій спостерігали протягом перших тижнів лікування. Слід припинити застосування ривароксабану при перших проявах тяжкого шкірного висипу (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або у разі появи будь-яких інших ознак гіперчутливості в поєднанні з ураженням слизових оболонок.

Інформація про допоміжні речовини

Лікарський засіб Ривареліс містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в одній дозованій одиниці, тобто практично не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Період вагітності

Безпеку та ефективність застосування ривароксабану у вагітних жінок не встановлено. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки» розділу «Фармакологічні властивості»). З огляду на потенційну репродуктивну токсичність, ризик розвитку кровотечі та дані про те, що ривароксабан проходить через плацентарний бар’єр, застосування лікарського засобу Ривареліс у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Період годування груддю

Безпеку та ефективність застосування ривароксабану у жінок у період годування груддю не встановлено. Дані, отримані на тваринах, демонструють, що ривароксабан виділяється у грудне молоко. Тому лікарський засіб Ривареліс протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення або щодо припинення годування груддю, або щодо припинення терапії / утримання від терапії.

Фертильність

Спеціальні дослідження з оцінки впливу ривароксабану на фертильність людини не проводили. За даними досліджень у щурів не виявлено впливу на фертильність самців або самок (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки» розділу «Фармакологічні властивості»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб Ривареліс незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як синкопе (частота: нечасто) та запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких виникають ці побічні реакції, не слід керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Дозування

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих

Рекомендована доза лікарського засобу Ривареліс становить 20 мг 1 раз на добу. Ця доза є максимальною рекомендованою дозою.

Терапію лікарським засобом Ривареліс слід розглядати як довготривале лікування за умови, що користь від профілактики інсульту та системної емболії переважає ризик розвитку кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

У випадку пропуску прийому наступної дози лікарського засобу Ривареліс пацієнту слід негайно прийняти дозу лікарського засобу та наступного дня продовжити прийом лікарського засобу у режимі дозування 1 раз на добу, як рекомендовано. Не слід приймати подвійну дозу в той самий день, щоб компенсувати пропущений прийом дози.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА у дорослих

Рекомендована доза лікарського засобу для початкового лікування гострого ТГВ або гострої ТЕЛА становить 15 мг 2 рази на добу протягом перших трьох тижнів, а потім – по 20 мг 1 раз на добу для подальшого лікування і профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА.

Короткострокову терапію (принаймні протягом трьох місяців) слід розглядати у пацієнтів з  ТГВ або ТЕЛА, спровокованими значними тимчасовими факторами ризику (наприклад, нещодавно перенесена велика операція або травма). Більш тривалий період лікування слід розглядати у пацієнтів зі спровокованим ТГВ / спровокованою ТЕЛА, що не пов’язані зі значними тимчасовими факторами ризику, з ідіопатичним ТГВ / ідіопатичною ТЕЛА або з наявністю рецидивів ТГВ / ТЕЛА в анамнезі.

У разі необхідності продовження терапії з метою профілактики рецидиву ТГВ або ТЕЛА (після завершення терапії ТГВ або ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців) рекомендована доза лікарського засобу Ривареліс становить 10 мг 1 раз на добу. У пацієнтів, у яких ризик рецидиву ТГВ або ТЕЛА вважається високим, таких як пацієнти з ускладненими супутніми захворюваннями, або у пацієнтів, які перенесли рецидив ТГВ або ТЕЛА на тлі тривалого застосування лікарського засобу в дозі 10 мг 1 раз на добу з метою профілактики, слід розглянути застосування лікарського засобу в дозі 20 мг 1 раз на добу.

Тривалість терапії та вибір дози визначають індивідуально після ретельної оцінки користі від  лікування порівняно з ризиком розвитку кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

 

	Період часу	Режим дозування	Загальна добова доза
Лікування та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА	Доба 1–21	15 мг 2 рази на добу	30 мг
	Доба 22 і далі	20 мг 1 раз на добу	20 мг
Профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА	Після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців	10 мг 1 раз на добу або 20 мг 1раз на добу	10 мг або 20 мг

 

У випадку пропуску прийому наступної дози лікарського засобу Ривареліс при режимі дозування 15 мг 2 рази на добу (доба 1–21) пацієнт повинен негайно прийняти лікарський засіб, щоб забезпечити прийом ривароксабану в добовій дозі 30 мг. У цьому випадку можна прийняти 2 таблетки дозуванням 15 мг одночасно. Наступного дня слід продовжити регулярний прийом лікарського засобу у дозі 15 мг 2 рази на добу, як рекомендовано.

У разі пропуску прийому наступної дози лікарського засобу Ривареліс при режимі дозування 1 раз на добу пацієнту слід негайно прийняти лікарський засіб і наступного дня продовжити прийом лікарського засобу 1 раз на добу, як рекомендовано. Не слід приймати подвійну дозу в той самий день, щоб компенсувати пропущену дозу.

Лікування ВТЕ і профілактика рецидивів ВТЕ у дітей та підлітків

Терапію лікарським засобом Ривареліс у дітей та підлітків віком до < 18 років слід розпочинати після принаймні 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії (див. підрозділ «Фармакодинаміка» розділу «Фармакологічні властивості»).

Дозу для дітей та підлітків розраховують залежно від маси тіла.

-    Маса тіла від 30 кг до 50 кг:

рекомендована доза 15 мг 1 раз на добу. Це максимальна добова доза.

-    Маса тіла 50 кг або більше:

рекомендована доза 20 мг 1 раз на добу. Це максимальна добова доза.

-    Для пацієнтів з масою тіла менше 30 кг слід застосовувати препарат ривароксабану у формі гранул для приготування суспензії для перорального застосування.

Слід контролювати масу тіла дитини та регулярно переглядати дозу. Це необхідно для забезпечення підтримання терапевтичної дози. Корекцію дози потрібно здійснювати лише у разі зміни маси тіла.

Терапію у дітей та підлітків слід продовжувати не менше 3 місяців. За клінічної необхідності тривалість лікування може бути збільшена до 12 місяців. Немає даних, які б підтверджували доцільність зменшення дози дітям після 6 місяців лікування. Співвідношення користь/ризик продовження терапії після 3 місяців лікування слід оцінювати індивідуально, беручи до уваги ризик повторного тромбозу порівняно з потенційним ризиком кровотечі.

У разі пропуску прийому дози пацієнту потрібно прийняти пропущену дозу якомога швидше після того, як це було помічено, але тільки протягом цієї ж доби. Якщо це неможливо, пацієнт повинен пропустити прийом цієї дози і продовжити лікування з наступної дози, згідно з призначенням лікаря. Не слід приймати подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.

Перехід з АВК на лікарський засіб Ривареліс

-     Профілактика інсульту та системної емболії:

необхідно припинити терапію АВК і розпочати терапію лікарським засобом Ривареліс при досягненні значення МНВ ≤ 3,0.

-     Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів у дорослих та лікування ВТЕ і профілактика рецидивів у педіатричних пацієнтів:

необхідно припинити терапію АВК і розпочати терапію лікарським засобом Ривареліс при досягненні значення МНВ ≤ 2,5.

При переході пацієнтів з АВК на лікарський засіб Ривареліс значення МНВ будуть хибно підвищеними після прийому лікарського засобу Ривареліс. Визначення МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності ривароксабану, тому його не слід використовувати з цією метою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з лікарського засобу Ривареліс на АВК

Під час переходу з лікарського засобу Ривареліс на АВК існує потенційний ризик недостатньої антикоагуляції. Під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт слід забезпечити безперервну адекватну антикоагуляцію. Необхідно враховувати те, що на тлі застосування ривароксабану значення МНВ можуть бути підвищеними.

Пацієнтам, яких переводять з лікарського засобу Ривареліс на АВК, АВК слід призначати приймати одночасно з лікарським засобом Ривареліс, допоки значення МНВ не буде становити ≥ 2,0. Протягом перших двох днів періоду переходу слід застосовувати стандартну початкову дозу АВК з подальшою корекцією дози АВК залежно від значення МНВ. В період одночасного прийому лікарського засобу Ривареліс та АВК МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому попередньої дози лікарського засобу Ривареліс (перед прийомом наступної дози лікарського засобу). Після припинення застосування лікарського засобу Ривареліс МНВ можна визначати з достатнім ступенем точності щонайменше через 24 години після прийому останньої дози цього лікарського засобу (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» і розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Педіатричні пацієнти

Дітям, які переходять із застосування лікарського засобу Ривареліс на застосування АВК, необхідно продовжувати прийом лікарського засобу Ривареліс протягом 48 годин після прийому першої дози АВК. Після двох днів одночасного застосування слід визначити значення МНВ до прийому наступної запланованої дози лікарського засобу Ривареліс. Одночасне застосування лікарського засобу Ривареліс та АВК рекомендується продовжувати, допоки значення МНВ не буде становити ≥ 2,0. Після припинення застосування лікарського засобу Ривареліс значення МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози цього лікарського засобу (див. вище та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на лікарський засіб Ривареліс

Дорослим та педіатричним пацієнтам, які отримують парентеральний антикоагулянт, необхідно припинити застосування парентерального антикоагулянту та розпочати прийом лікарського засобу Ривареліс за 0–2 години до часової точки, коли слід було би планово ввести наступну дозу парентерального лікарського засобу (наприклад, низькомолекулярні гепарини), або у момент припинення безперервного введення парентерального лікарського засобу (наприклад, нефракціонований гепарин для внутрішньовенного введення).

Перехід з лікарського засобу Ривареліс на парентеральні антикоагулянти

Необхідно припинити застосування лікарського засобу Ривареліс і ввести першу дозу парентерального антикоагулянту в той час, коли слід було би планово прийняти наступну дозу лікарського засобу Ривареліс.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Дорослі

Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне збільшення концентрації ривароксабану в плазмі крові у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15‒29 мл/хв). Зважаючи на це, для лікування пацієнтів цієї групи лікарський засіб Ривареліс слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» та розділ «Особливості застосування»).

При призначенні пацієнтам з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) слід дотримуватися наступних рекомендацій щодо дозування:

-     при профілактиці інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь рекомендована доза становить 15 мг 1 раз на добу (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»);

-     при лікуванні ТГВ, лікуванні ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА: протягом перших трьох тижнів пацієнти повинні приймати лікарський засіб Ривареліс у дозі 15 мг 2 рази на добу. Надалі, коли рекомендована доза становить 20 мг 1 раз на добу, необхідно розглянути зменшення дози з 20 мг 1 раз на добу до 15 мг 1 раз на добу, якщо оцінений ризик кровотечі у пацієнта перевищує ризик рецидиву ТГВ та ТЕЛА. Рекомендація щодо застосування дози 15 мг ґрунтується на фармакокінетичному моделюванні і не  досліджувалася в клінічних умовах (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Коли рекомендована доза становить 10 мг 1 раз на добу, корекція дози не потрібна.

Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Педіатрична популяція

-     Діти та підлітки з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації 50–80 мл/хв/1,73 м²): корекція дози не потрібна на основі даних у  дорослих та обмежених даних у педіатричних пацієнтів (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

-     Діти та підлітки з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості та тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 50 мл/хв/1,73 м²): застосування лікарського засобу Ривареліс не рекомендується через відсутність клінічних даних (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Лікарський засіб Ривареліс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, в тому числі пацієнтам із цирозом печінки класу В та С за класифікацією Чайлда – П’ю (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» та розділ «Протипоказання»).

Відсутні клінічні дані щодо застосування дітям із порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Маса тіла

Для дорослих корекція дози не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Для педіатричних пацієнтів дозу розраховують залежно від маси тіла.

Стать

Корекція дози не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Застосування пацієнтам, які підлягають кардіоверсії

Дозволяється розпочинати або продовжувати терапію лікарським засобом Ривареліс у пацієнтів, які можуть потребувати кардіоверсії.

При виконанні кардіоверсії під контролем ЧСЕхо–КГ у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, терапію лікарським засобом Ривареліс необхідно розпочати принаймні за  4  години до кардіоверсії для забезпечення адекватної антикоагуляції (див. підрозділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»). Перед  проведенням кардіоверсії потрібно отримати від пацієнта підтвердження того, що він прийняв лікарський засіб Ривареліс відповідно до призначення. Під час прийняття рішення про початок та тривалість лікування необхідно враховувати рекомендації чинних керівництв щодо антикоагулянтної терапії у пацієнтів, які підлягають кардіоверсії.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням стента

Наявний обмежений досвід застосування ривароксабану у зменшеній дозі 15 мг 1 раз на добу [або 10 мг 1 раз на добу для пацієнтів із порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв)] у комбінації з інгібітором P2Y12-рецепторів протягом максимум 12 місяців пацієнтам із неклапанною фібриляцією передсердь, які потребують пероральної антикоагулянтної терапії та перенесли ПКВ із встановленням стента (див. підрозділ «Фармакодинаміка» розділу «Фармакологічні властивості» та розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Дорослі

Для перорального застосування.

Лікарський засіб Ривареліс у формі таблеток дозуванням 15 мг або 20 мг слід приймати під час вживання їжі (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»).

Подрібнення таблетки

Якщо пацієнт не має змоги проковтнути цілу таблетку, таблетку можна подрібнити та змішати з водою або яблучним пюре безпосередньо перед прийомом і ввести перорально. Після прийому подрібнених таблеток дозуванням 15 мг або 20 мг слід негайно прийняти їжу.

Подрібнену таблетку також можна вводити через шлунковий зонд (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» та розділ «Особливі заходи безпеки»).

Подрібнені таблетки ривароксабану стабільні у воді до 4 годин.

Діти з масою тіла від 30 кг

Для перорального застосування.

Пацієнту слід порекомендувати ковтати таблетку, запиваючи її рідиною. Таблетку також слід приймати під час вживання їжі (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»). Таблетки слід приймати приблизно з інтервалом 24 години.

Якщо пацієнт виплюнув прийняту дозу одразу або якщо виникло блювання протягом 30 хвилин після прийому дози, необхідний прийом нової дози. Однак, якщо блювання виникло пізніше ніж через 30 хвилин після прийому дози, повторне введення дози не потрібне, наступну дозу слід прийняти відповідно до призначення.

Таблетку не можна ділити з метою отримання частини дози таблетки.

Подрібнення таблетки

Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку, слід застосовувати препарат ривароксабану у формі гранул для приготування суспензії для перорального застосування.

Якщо суспензія для перорального застосування недоступна відразу, у разі призначення дози ривароксабану 15 мг або 20 мг її можна отримати, подрібнивши таблетку дозуванням 15 мг або 20 мг і змішавши її з водою або яблучним пюре безпосередньо перед прийомом, із подальшим пероральним введенням (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»  та розділ «Особливі заходи безпеки»).

Подрібнену таблетку можна вводити через назогастральний або шлунковий зонд для годування (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості» та розділ «Особливі заходи безпеки»).

Подрібнені таблетки ривароксабану стабільні у воді до 4 годин.

 

Діти

Безпеку та ефективність застосування ривароксабану для профілактики інсульту та системної емболії у дітей віком від 0 до < 18 років із неклапанною фібриляцією передсердь не встановлено. Дані щодо цієї популяції пацієнтів відсутні. Тому рекомендується застосовувати лікарський засіб Ривареліс дітям віком до 18 років тільки для лікування ВТЕ та профілактики рецидивів ВТЕ.

 

Передозування

Повідомляли про рідкісні випадки передозування при прийомі ривароксабану в дозі до 1960 мг. У разі передозування за станом пацієнта слід ретельно спостерігати на предмет розвитку ускладнень у вигляді кровотечі чи інших побічних реакцій (див. наведений нижче підпункт «Лікування кровотечі»). Дані щодо дітей є обмеженими. Унаслідок обмеженої абсорбції при застосуванні ривароксабану у дорослих в дозах, що значно перевищують терапевтичні (50  мг або вище), очікується ефект насичення, при якому середнє значення концентрації ривароксабану в плазмі крові не збільшується, однак немає даних щодо застосування доз, які перевищують терапевтичні, у дітей.

Для дорослих наявний специфічний нейтралізуючий засіб (андексанет альфа), який антагонізує фармакологічний ефект ривароксабану, але його ефективність і безпеку у дітей не встановлено (див. інформацію щодо медичного застосування препарату андексанету альфа). При передозуванні лікарського засобу Ривареліс для зменшення всмоктування ривароксабану може бути доцільним застосування активованого вугілля.

Лікування кровотечі

У разі виникнення ускладнень у вигляді кровотечі у пацієнта, який отримує ривароксабан, слід відтермінувати прийом наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану у дорослих становить приблизно 5‒13 годин. Період напіввиведення у дітей, оцінений за допомогою підходів популяційного фармакокінетичного моделювання, є коротшим (див. підрозділ «Фармакокінетика» розділу «Фармакологічні властивості»). Лікування слід підбирати індивідуально, залежно від тяжкості та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при інтенсивній кровотечі з носа), хірургічний гемостаз з  процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічна підтримка, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від того, виникла анемія або коагулопатія) або тромбоцитів.

Якщо кровотечу неможливо контролювати за допомогою зазначених вище заходів, слід розглянути можливість застосування специфічного нейтралізуючого засобу (андексанету альфа) інгібітора фактора Xa, який антагонізує фармакологічний ефект ривароксабану, або специфічного прокоагулянтного лікарського засобу, такого як концентрат протромбінового комплексу, концентрат активованого протромбінового комплексу або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте на даний час клінічний досвід застосування цих лікарських засобів у дорослих та дітей, які отримують ривароксабан, є дуже обмеженим. Ця рекомендація також базується на обмежених доклінічних даних. Слід розглянути повторне введення рекомбінантного фактора VIIa та титрування дози залежно від ступеня контролю кровотечі. У випадку великих кровотеч слід розглянути питання щодо консультації з гематологом, залежно від ситуації (див. підрозділ «Фармакодинаміка» розділу «Фармакологічні властивості»).

Не очікується, що протаміну сульфат і вітамін К впливатимуть на антикоагулянтну активність ривароксабану. У дорослих пацієнтів, які отримують ривароксабан, наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну. Відсутній досвід застосування цих лікарських засобів у дітей, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного лікарського засобу десмопресину у пацієнтів, які приймають ривароксабан, немає. З огляду на високий ступінь зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

 

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Безпеку ривароксабану оцінювали в 13 ключових дослідженнях фази ІІІ (див. таблицю 11).

Загалом 69 608 дорослих пацієнтів у 19 дослідженнях фази III та 488 педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III отримували ривароксабан.

Таблиця 11

Кількість досліджуваних пацієнтів, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування дорослих та педіатричних пацієнтів у дослідженнях фази ІІІ

 

Показання	Кількість пацієнтів*	Загальна добова доза	Максимальна тривалість лікування
Профілактика ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводять планові оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба	6 097	10 мг	39 діб
Профілактика ВТЕ у пацієнтів із соматичною патологією	3 997	10 мг	39 діб
Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів	6 790	Доба 1–21: 30 мг Доба 22 і далі: 20 мг Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг	21 місяць
Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у доношених новонароджених і дітей віком до < 18 років після початкової стандартної антикоагулянтної терапії	329	Доза, скоригована з урахуванням маси тіла, для досягнення експозиції, подібної до такої, що спостерігали у дорослих при застосуванні ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу для лікування ТГВ	12 місяців
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь	7 750	20 мг	41 місяць
Профілактика атеротромботичних подій у пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС)	10 225	5 мг або 10 мг відповідно, у комбінації з АСК або з АСК та клопідогрелем / тиклопідином	31 місяць
Профілактика атеротромботичних подій у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) / захворюванням периферичних артерій (ЗПА)	18 244	5 мг одночасно з АСК або 10 мг	47 місяців
	3 256**	5 мг одночасно з АСК	42 місяці

*   Пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу ривароксабану.

** Дані дослідження VOYAGER PAD.

 

Побічними реакціями, які реєстрували найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, були кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація щодо окремих побічних реакцій») (див. таблицю 12). Найчастіше повідомляли про носові кровотечі (4,5 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8 %).

Таблиця 12

Частота випадків кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан, за даними завершених досліджень фази ІІІ за участю дорослих та педіатричних пацієнтів

 

Показання	Будь-яка кровотеча	Анемія
Профілактика ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводять планові оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба	6,8 % пацієнтів	5,9 % пацієнтів
Профілактика ВТЕ у пацієнтів із соматичною патологією	12,6 % пацієнтів	2,1 % пацієнтів
Лікування ТГВ, ТЕЛА і профілактика рецидивів	23 % пацієнтів	1,6 % пацієнтів
Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у доношених новонароджених і дітей віком до < 18 років після початкової стандартної антикоагулянтної терапії	39,5 % пацієнтів	4,6 % пацієнтів
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь	28 на 100 пацієнто-років	2,5 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних подій у пацієнтів після перенесеного ГКС	22 на 100 пацієнто-років	1,4 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних подій у пацієнтів з ІХС/ЗПА	6,7 на 100 пацієнто-років	0,15 на 100 пацієнто-років**
	8,38 на 100 пацієнто-років#	0,74 на 100 пацієнто-років***#

*        У всіх дослідженнях ривароксабану інформацію про всі випадки кровотеч збирали, документували та оцінювали.

**      У дослідженні COMPASS частота випадків анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору даних про побічні явища.

***    Було застосовано вибірковий підхід до збору інформації про побічні явища.

^#        Дані дослідження VOYAGER PAD.

 

Перелік побічних реакцій

Нижче наведено побічні реакції, що виникали при застосуванні ривароксабану у дорослих та педіатричних пацієнтів. Побічні реакції наведено за класами систем органів відповідно до Медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA). У межах кожного класу побічні реакції розподілено за такими категоріями частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити частоту за наявними даними).

Побічні реакції, які було виявлено у дорослих в процесі клінічних досліджень фази ІІІ або у післяреєстраційному періоді* та у педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III

Розлади з боку нервової системи: часто ‒ запаморочення, головний біль; нечасто ‒ крововилив у мозок, внутрішньочерепний крововилив, синкопе.

Розлади з боку органу зору: часто ‒ крововилив в око (включаючи крововилив у кон’юнктиву).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу), висип, екхімоз, шкірний та підшкірний крововиливи; нечасто – кропив’янка; дуже рідко – синдром Стівенса – Джонсона / токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках^A; нечасто – гемартроз; рідко – крововилив у м’яз; частота невідома – компартмент-синдром внаслідок кровотечі.

Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів: часто – урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію та менорагію^Б), порушення функції нирок (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові); частота невідома – ниркова недостатність / гостра ниркова недостатність, яка виникла внаслідок кровотечі, достатньої для розвитку гіпоперфузії; нефропатія, пов’язана із застосуванням антикоагулянту.

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем: часто ‒ анемія (включаючи відповідні лабораторні показники); нечасто ‒ тромбоцитоз (включаючи збільшення кількості тромбоцитів)^A, тромбоцитопенія.

Розлади з боку імунної системи: нечасто ‒ алергічні реакції, алергічний дерматит, ангіоневротичний набряк, алергічний набряк; дуже рідко ‒ анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок.

Розлади з боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпотензія, гематома; нечасто ‒ тахікардія.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча, кровохаркання; дуже рідко – еозинофільна пневмонія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часто ‒ кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунково-кишковому тракті та животі, диспепсія, нудота, запор^A, діарея, блювання^A; нечасто – сухість у роті.

Розлади з боку гепатобіліарної системи: часто ‒ підвищення рівнів трансаміназ; нечасто ‒ порушення функції печінки, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові^A, підвищення рівня γ-глутамілтрансферази (ГГТ)^A; рідко – жовтяниця, підвищення рівня кон’югованого білірубіну [з одночасним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) або без нього], холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ураження).

Загальні порушення та реакції у місці введення: часто – гарячка^A, периферичний набряк, погіршення загального самопочуття та зниження активності (включаючи підвищену втомлюваність та астенію); нечасто – погане самопочуття (включаючи нездужання); рідко – локалізований набряк^A.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: нечасто – підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ)^A, підвищення рівня ліпази^A, підвищення рівня амілази^A.

Травми, отруєння, процедурні ускладнення: часто – післяпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з рани), синці, виділення секрету з рани^A; рідко – судинна псевдоаневризма^В.

________________________________________________________________________________

 

^A        Спостерігали при проведенні профілактики ВТЕ у дорослих, яким проводили планові оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглоба.

^Б        Реєстрували при проведенні лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок молодше 55 років.

^В        Реєстрували як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних подій у пацієнтів, які перенесли ГКС (після проведення ПКВ).

*        Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору інформації про побічні явища в окремих дослідженнях фази III. За результатами аналізу цих досліджень частота побічних реакцій не збільшилася та не було ідентифіковано нових побічних реакцій.

 

Опис окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану застосування лікарського засобу Ривареліс може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення прихованої або явної кровотечі з будь-яких тканин та органів, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) варіюють залежно від локалізації та інтенсивності кровотечі та/або анемії (див. підпункт «Лікування кровотечі» розділу «Передозування»). У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемію спостерігали частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном порівняно з лікуванням АВК. Зважаючи на це, окрім належного клінічного нагляду рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч та для кількісної оцінки клінічної значущості явних кровотеч, якщо це буде визнано доцільним. Ризик виникнення кровотечі може бути підвищеним у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією та/або у пацієнтів, які отримують супутнє лікування, що впливає на гемостаз (див. підпункт «Ризик розвитку кровотечі» розділу «Особливості застосування»). Менструальна кровотеча може бути більш інтенсивною та/або більш тривалою.

Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок, розвиток якого не можна пояснити іншими причинами. У деяких випадках як наслідок анемії відзначали симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях або стенокардія.

При застосуванні ривароксабану повідомляли про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність, яка виникла внаслідок гіпоперфузії, або нефропатія, пов’язана із застосуванням антикоагулянту. Тому під час оцінки стану пацієнта, який отримує антикоагулянти, слід враховувати ризик виникнення кровотечі.

Педіатрична популяція

Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ

Оцінка безпеки застосування у дітей та підлітків ґрунтується на даних безпеки, отриманих у двох відкритих дослідженнях фази ІІ та одного відкритого дослідження фази ІІІ з активним контролем за участю педіатричних пацієнтів віком від 0 до < 18 років. Результати оцінки безпеки були загалом подібними для ривароксабану і препарату порівняння в різних педіатричних вікових групах. Загалом профіль безпеки у 412 дітей та підлітків, які отримували ривароксабан, був подібним до профілю безпеки у дорослій популяції та однаковим у вікових підгрупах, хоча оцінка є обмеженою через невелику кількість пацієнтів.

У педіатричних пацієнтів головний біль (дуже часто, 16,7 %), гарячку (дуже часто, 11,7 %), носову кровотечу (дуже часто, 11,2 %), блювання (дуже часто, 10,7 %), тахікардію (часто, 1,5 %), підвищення рівня білірубіну (часто, 1,5 %) та підвищення рівня кон’югованого білірубіну (нечасто, 0,7 %) реєстрували частіше, ніж у дорослих. Як і у дорослої популяції, менорагію спостерігали у 6,6 % (часто) підлітків жіночої статі після менархе. Тромбоцитопенія, яку спостерігали в післяреєстраційному періоді у дорослих, була частою (4,6 %) в клінічних дослідженнях за участю дітей. Побічні реакції у педіатричних пацієнтів були переважно легкого або середнього ступеня тяжкості.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності

3 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка

Таблетки дозуванням 15 мг

По 14 таблеток у блістері, по 3 блістери у пачці з картону.

Таблетки дозуванням 20 мг

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у пачці з картону.

По 20 таблеток у блістері, по 5 блістерів у пачці з картону.

 

Категорія відпуску

За рецептом.

 

Виробник

Товариство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 65025, м. Одеса, 21-й км. Старокиївської дороги, 40-А.