ТИЗИНОН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТИЗИНОН

(TISINON)

Склад:

діюча речовина: нітизинон;

1 мл суспензії містить: нітизинону 4 мг;    

допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, гліцерин, полісорбат 80, натрію бензоат (Е 211), кислота винна, ароматизатор «Полуниця», вода очищена.

Лікарська форма. Суспензія оральна.

Основні фізико-хімічні властивості: злегка в’язка, непрозора суспензія білого кольору із характерним запахом полуниці.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему і метаболізм. Інші препарати для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та порушень обміну речовин. Код АТХ A16A X04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Порушення обміну речовин при спадковій тирозинемії 1-го типу проявляється в нестачі фумарилацетоацетат гідролази, яка є кінцевим ферментом катаболізму тирозину. Нітизинон — конкурентний інгібітор 4-гідроксифенілпіруват діоксигенази, фермент, який передує фумарилацетоацетат гідролазі в катаболізмі тирозину. Інгібуючи нормальний катаболізм тирозину у пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, нітизинон запобігає накопиченню токсичних проміжних продуктів метаболізму — малеїлацетоацетату та фумарилацетоацетату. У пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу ці проміжні метаболіти перетворюються в токсичні метаболіти — сукцинілацетон та сукцинілацетоацетат. Сукцинілацетон пригнічує синтез порфірину, що призводить до накопичення 5-амінолевулінату.

Біохімічним дефектом при алкаптонурії є дефіцит гомогенізату 1,2-діоксигенази, третього ферменту катаболічного шляху тирозину. Нітизинон запобігає накопиченню шкідливого метаболіту гомогентизинової кислоти (HGA), що в іншому випадку призводить до охронозу суглобів і хрящів, а отже, до розвитку клінічних особливостей захворювання.

Фармакодинамічні ефекти

У пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 лікування нітизиноном нормалізує метаболізм порфірину та активність порфобіліногенсинтази еритроцитів і 5-амінолевулінату сечі, а також зменшує виведення сукцинілацетону із сечею, збільшує концентрацію тирозину в плазмі крові та збільшує виведення фенольних кислот із сечею. Дані клінічного дослідження продемонстрували, що більш ніж у 90 % пацієнтів рівень сукцинілацетону в сечі нормалізувався протягом першого тижня лікування. Якщо доза нітизинону підібрана правильно, то сукцинілацетон у сечі або плазмі крові не виявляється.

У пацієнтів з алкаптонурією лікування нітизиноном зменшує накопичення HGA. Наявні дані клінічного дослідження свідчать про 99,7 % зниження вмісту HGA в сечі та 98,8 % зменшення рівня HGA у сироватці крові після лікування нітизиноном порівняно з нелікованими контрольними пацієнтами після 12 місяців лікування.

Клінічна ефективність і безпека при спадковій тирозинемії типу 1

Клінічне дослідження було відкритим та неконтрольованим. Частота прийому у процесі дослідження становила 2 рази на добу. Дані щодо ймовірності виживання через 2, 4 та 6 років лікування нітизиноном зведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Дослідження NTBC [2-(2-нітро-4-трифторметилбензоїл)-1,3-циклогександіон (нітизинон)] (n = 250)

За результатами ретроспективного дослідження отримано дані щодо ймовірності виживання, що наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

Було відзначено, що лікування нітизиноном знижує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) порівняно з лікуванням лише за допомогою спеціальної дієти. Крім того, було виявлено, що лікування на ранніх стадіях хвороби додатково зменшує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

У таблиці 3 наведено дані щодо ймовірності відсутності ГЦК через 2, 4 та 6 років лікування нітизиноном у пацієнтів віком 24 місяці або молодше, а також у пацієнтів віком понад 24 місяці на початку лікування.

Таблиця 3

Дослідження NTBC (n = 250)

У процесі міжнародного дослідження за участю пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, які проходили лікування виключно шляхом дієтичних обмежень, що ГЦК було діагностовано у 18 % пацієнтів віком від 2 років.

Дослідження фармакокінетичного профілю, ефективності та безпеки застосування одноразового добового режиму прийому препарату порівняно з прийомом 2 рази на добу здійснювалося на когорті з 19 пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу. Не було виявлено клінічно значущих відмінностей щодо побічних реакцій або інших параметрів безпеки наприкінці лікування між групами одно- і дворазового прийому препарату. В кінці періоду одноразового прийому препарату в жодного пацієнта сукцинілацетон не був виявлений. Результати дослідження свідчать, що одноразовий прийом препарату є безпечним та ефективним для пацієнтів усіх вікових категорій. Однак дані щодо пацієнтів з масою тіла < 20 кг є обмеженими.

Клінічна ефективність та безпека при алкаптонурії

Ефективність та безпека застосування 10 мг нітизинону один раз на день при лікуванні дорослих пацієнтів з алкаптонурією були продемонстровані в рандомізованому, сліпому, контрольованому без лікування, паралельному, груповому 48-місячному дослідженні за участю 138 пацієнтів (69 з яких отримували нітизинон). Первинною кінцевою точкою був вплив на рівень HGA в сечі; через 12 місяців спостерігалося зниження на 99,7 % після лікування нітизиноном порівняно з нелікованими контрольними пацієнтами. Було показано, що лікування нітизиноном має статистично значущий позитивний ефект на клінічну оцінку індексу тяжкості алкаптонурії (cAKUSSI), пігментацію очей, пігментацію вух, остеопенію стегна та кількість больових хребетних відділів порівняно з нелікованим контролем. cAKUSSI — це складна оцінка, що включає оцінку пігментації очей та вух, каменів в нирках та простаті, стенозу аорти, остеопенії, переломів кісток, розривів сухожиль/зв’язок/м’язів, кіфозу, сколіозу, заміщення суглобів та інших проявів алкаптонурії. Таким чином, зниження рівня HGA у пацієнтів, які отримували нітизинон, привело до зменшення охронотичного процесу та зменшення клінічних проявів з підтримкою зменшення прогресування захворювання.

Повідомлялося про реакції з боку органів зору, такі як кератопатія та біль у очах, інфекції, головний біль та збільшення маси тіла, з більшою частотою випадків у пацієнтів, які отримували лікування нітизиноном, ніж у нелікованих пацієнтів. Кератопатія призвела до тимчасового або постійного припинення лікування у 14 % пацієнтів, які отримували нітизинон, але була оборотною після відміни нітизинону.

Дані щодо пацієнтів віком понад 70 років відсутні.

Фармакокінетика.

Дослідження абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення нітизинону не проводилися. У 10 здорових добровольців-чоловіків після прийому одноразової дози нітизинону у вигляді капсул (1 мг/кг маси тіла) кінцевий період напіввиведення нітизинону в плазмі крові становив 54 години (діапазон показників — від 39 до 86 годин). Популяційний фармакокінетичний аналіз проводився у групі, до складу якої входило 207 пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу. Були виміряні кліренс та період напіввиведення, які становили 0,0956 л/кг маси тіла на добу і 52,1 години відповідно.

Дослідження in vitro із використанням мікросом печінки людини і cDNA-експресованих ферментів родини цитохрому P450 продемонстрували обмежений CYP 3A4-опосередкований метаболізм.

За даними клінічних досліджень впливу 80 мг нітизинону в стаціонарному стані, нітизинон викликав 2,3-кратне підвищення AUC_∞ субстрату толбутаміду CYP2C9, що вказує на помірне інгібування CYP2C9. Нітизинон спричинив приблизно 30 % зниження AUC_∞ хлорзоксазону, що свідчить про слабку індукцію CYP2E1. Нітизинон не інгібує CYP2D6, оскільки прийом нітизинону не впливає на AUC_∞ метопрололу. Значення AUC_∞ фуросеміду збільшилося в 1,7 раза, що свідчить про слабке інгібування OAT1/OAT3 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

З огляду на результати досліджень in vitro не очікується, що нітизинон інгібуватиме метаболізм, опосередкований CYP1A2, 2C19 або 3A4, або індукуватиме CYP1A2, 2B6 або 3A4/5. Не очікується, що нітизинон інгібує транспорт, опосередкований P-gp, BCRP або OCT2. Передбачається, що концентрація нітизинону в плазмі крові, досягнута в клінічних умовах, не інгібуватиме транспортування опосередкованого OATP1B1, OATP1B3.

Результати доклінічних досліджень щодо безпек

Нітизинон проявив ембріофетальну токсичність у мишей та кролів при застосуванні клінічно значущих доз. У кролів нітизинон призводив до індукції дозозалежного збільшення вад розвитку (пупкова грижа та гастрошизис), починаючи з доз, що у 2,5 раза більші за максимальну рекомендовану дозу для людини (2 мг/кг на добу).

Дослідження перед- та післянатального розвитку у мишей засвідчило статистично значуще зниження показників виживання і розвитку потомства протягом періоду відлучення від матерів при застосуванні доз, що у 125 та 25 разів відповідно більші за максимальну рекомендовану дозу для людини, з тенденцією в бік негативного впливу на виживання потомства, починаючи з дози 5 мг/кг на добу. У щурів вплив нітизинону, який потрапляв з грудним молоком, призводив до зниження середньої маси тіла потомства та до уражень рогівки.

Немутагенна, але слабка кластогенна активність спостерігалась у дослідженнях in vitro. Свідчення щодо генотоксичності in vivo (мікроядерний тест на мишах і аналіз репаративного синтезу ДНК у клітинах печінки) відсутні. У процесі дослідження канцерогенності на трансгенних мишах (TgrasH2) тривалістю 26 тижнів нітизинон не чинив канцерогенної дії.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хворих із підтвердженим діагнозом спадкової тирозинемії типу 1 за умови дотримання дієти з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін.

Лікування дорослих пацієнтів з алкаптонурією.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Жінки, які проходять лікування нітизиноном, повинні утримуватися від годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Нітизинон метаболізується in vitro за участю ізоферменту CYP3A4, тому при сумісному застосуванні нітизинону з інгібіторами або індукторами цього ізоферменту може бути потрібна корекція дози.

За даними клінічних досліджень впливу 80 мг нітизинону в стаціонарному стані, нітизинон є помірним інгібітором CYP2C9 (підвищення AUC толбутаміду в 2,3 раза), тому лікування нітизиноном може призвести до підвищення концентрації в плазмі крові лікарських засобів, що метаболізуються насамперед СYP2C9 (див. розділ «Особливості застосування»).

Нітизинон є слабким індуктором CYP2E1 (зниження AUC хлорзоксазону на 30 %) та слабким інгібітором OAT1 та OAT3 (збільшення AUC фуросеміду в 1,7 раза), тоді як нітизинон не інгібує CYP2D6 (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спеціальні дослідження взаємодії препарату з їжею не проводилися. Однак у процесі дослідження ефективності та безпеки препарату нітизинон приймали під час їди. Тому, якщо нітизинон на початку лікування приймався під час їди, рекомендується дотримуватися цього режиму протягом усього курсу лікування.

Особливості застосування.

Пацієнт повинен відвідувати лікаря кожні 6 місяців; коротші інтервали між візитами рекомендуються при розвитку побічних реакцій.

Контроль рівня тирозину в плазмі крові

Рекомендується проводити офтальмологічне дослідження перед початком лікування нітизиноном, а надалі щонайменше один раз на рік. Пацієнти, у яких з’явилися розлади зору в процесі лікування нітизиноном, повинні бути негайно обстежені офтальмологом.

Спадкова тирозинемія типу 1. Слід встановити, чи дотримується пацієнт спеціальної дієти і виміряти концентрацію тирозину в плазмі крові. Якщо концентрація тирозину в плазмі крові становить більше ніж 500 мкмоль/л, необхідно обмежити споживання тирозину і фенілаланіну з їжею. Не рекомендується знижувати концентрацію тирозину в плазмі крові за рахунок зниження дози або припинення застосування нітизинону, оскільки порушення метаболізму може призвести до погіршення клінічного стану пацієнта.

Алкаптонурія. У пацієнтів, у яких розвиваються кератопатії, слід контролювати рівень тирозину в плазмі крові. Хворим потрібно дотримуватися дієти з обмеженим вмістом тирозину та фенілаланіну, щоб підтримувати рівень тирозину в плазмі нижче 500 мкмоль/л. Крім того, терапію нітизиноном слід тимчасово припинити, і його можна повторно вводити, коли симптоми будуть усунені.

Контроль стану печінки

Спадкова тирозинемія типу 1. Слід регулярно контролювати функцію печінки шляхом проведення печінкових проб та використання засобів візуалізації печінки. Також рекомендується контролювати концентрацію альфа-фетопротеїну в плазмі крові. Підвищення концентрації альфа-фетопротеїну в плазмі крові може бути ознакою неадекватного лікування. При підвищенні концентрації альфа-фетопротеїну або появі вузлів у печінці необхідно перевірити печінку на наявність злоякісних новоутворень.

Контроль тромбоцитів і лейкоцитів

Пацієнтам зі спадковою тирозинемією типу 1 та алкаптонурією рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і лейкоцитів, оскільки у процесі клінічного дослідження спадкової тирозинемії типу 1 було зафіксовано кілька випадків оборотної тромбоцитопенії і лейкопенії.

Пацієнт повинен відвідувати лікаря кожні 6 місяців; коротші інтервали між візитами рекомендуються при розвитку побічних реакцій.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Нітизинон є помірним інгібітором CYP2C9. Таким чином, лікування нітизиноном може призвести до підвищення концентрації в плазмі крові одночасно введених лікарських засобів, які метаболізуються головним чином CYP2C9. Необхідно ретельно контролювати пацієнтів, які лікуються нітизиноном і одночасно приймають лікарські засоби з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються CYP2C9, наприклад варфарин та фенітоїн. Можливо, потрібна буде корекція дози цих одночасно введених лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші виді взаємодій»).

Цей лікарський засіб містить гліцерин, який може спричинити головний біль, подразнення ШКТ та діарею.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає достатніх даних щодо застосування нітизинону вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах був виявлений токсичний вплив нітизинону на репродуктивну функцію (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий. Нітизинон не слід застосовувати під час вагітності, якщо стан здоров’я жінки не вимагає лікування нітизиноном.

Нітизинон проникає крізь плаценту людини.

Період грудного годування. Невідомо, чи виділяється нітизинон у грудне молоко у людей. У дослідженнях на тваринах було виявлено несприятливий вплив нітизинону на розвиток потомства через виділення нітизинону в молоко самки. Тому матері, які отримують нітизинон, повинні утримуватись від годування грудьми, оскільки ризик для дитини не можна виключити (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Протипоказання»).

Фертильність. Дані щодо шкідливого впливу нітизинону на фертильність відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Нітизинон чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Побічні реакції з боку очей (див. розділ «Побічні реакції») можуть позначитися на стані зору. У разі погіршення зору пацієнту слід утриматися від керування автотранспортом та від роботи з іншими механізмами до зникнення такого побічного ефекту.

Спосіб застосування та дози.

Спадкова тирозинемія типу 1

Лікування нітизиноном повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1.

Лікування всіх генотипів захворювання має бути розпочато якомога раніше, щоб збільшити загальну виживаність і уникнути ускладнень, таких як печінкова недостатність, рак печінки і нирок. При лікуванні нітизиноном необхідно дотримуватися дієти з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін, яка повинна супроводжуватися моніторингом амінокислот у плазмі крові (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Початкова доза при спадковій тирозинемії типу 1

Рекомендована початкова добова доза для дітей і дорослих — 1 мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні препарату. Дозу нітизинону слід підбирати індивідуально.

Дозу рекомендується приймати щоденно 1 раз на добу. У зв’язку з обмеженістю даних щодо застосування препарату пацієнтам з масою тіла < 20 кг при лікуванні пацієнтів такої категорії рекомендується ділити загальну добову дозу на два прийоми щоденно.

Корегування дози при спадковій тирозинемії типу 1

Протягом усього курсу лікування необхідно стежити за вмістом сукцинілацетону в сечі, станом функції печінки та концентрацією альфа-фетопротеїну (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо через 1 місяць після початку прийому нітизинону в сечі все ж виявляється сукцинілацетон, дозу нітизинону слід збільшити до 1,5 мг/кг маси тіла на добу. Дозу 2 мг/кг маси тіла на добу можна призначати після дослідження всіх біохімічних показників. Цю дозу слід розглядати як максимальну для всіх пацієнтів. Якщо результати біохімічного аналізу задовільні, дозу слід відкоригувати відповідно до маси тіла.

Протягом усього курсу лікування необхідно контролювати також всі можливі біохімічні показники (вміст сукцинілацетону в плазмі крові, 5-амінолевулінату в сечі (ALA), активність еритроцитарної порфобіліногенсинтази (PBG-синтази)).

Алкаптонурія

Лікування нітизиноном повинен проводити лікар, що має досвід лікування пацієнтів з алкаптонурією.

Рекомендована доза для дорослих, хворих на алкаптонурію, становить 10 мг один раз на день.

Особливі популяції

Особливих рекомендацій щодо дозування лікарського засобу для літніх хворих або пацієнтів з нирковою чи печінковою недостатністю немає.

Спосіб застосування

Суспензію вводять у рот пацієнта шприцом-дозатором без розведення. Лікарський засіб постачається в комплекті з трьома шприцами-дозаторами (1 мл,  3 мл, 5 мл) для вимірювання дози в мілілітрах відповідно до призначеного дозування. Шприци-дозатори градуйовані відповідно по 0,01 мл, 0,1 мл і 0,2 мл. У таблиці нижче показано перерахунок дози (мг/мл) для трьох розмірів шприців.

Таблиці перерахунку доз відповідно для трьох розмірів шприців-дозаторів

Важлива інформація щодо застосування

Перед кожним застосуванням необхідне повторне диспергування шляхом енергійного струшування. Перед повторним диспергуванням лікарський засіб може виглядати як твердий осад із злегка опалесцентною надосадовою рідиною. Дозу слід застосувати одразу після повторного диспергування і відбору шприцом-дозатором.

Важливо ретельно дотримуватися нижченаведених інструкцій щодо приготування та введення дози, щоб забезпечити точність дозування.

Як підготувати новий флакон для першого застосування

Перед прийомом першої дози флакон необхідно енергійно струснути, оскільки при тривалому зберіганні частинки утворюють твердий осад на дні флакона.

1. Флакон вийняти з холодильника, зазначити дату вилучення з холодильника на етикетці.

2. Енергійно струшувати флакон принаймні 20 секунд, доки твердий осад на дні повністю не розійдеться.

3. Зняти кришку, сильно натиснувши на неї та повернувши проти годинникової стрілки.

4. Відкритий флакон поставити вертикально на стіл, а пластиковий адаптер щільно втиснути в шийку флакона якнайглибше. Флакон повинен бути закритий кришкою для захисту від дітей.

Щодо подальшого дозування див. інструкції нижче.

Як приготувати дозу лікарського засобу

1. Енергійно струшувати флакон протягом принаймні 5 секунд.

2. Одразу після струшування відкрити флакон, знявши кришку.

3. Поршень всередині шприца-дозатора натиснути повністю вниз.

4. Тримаючи флакон вертикально, щільно вставити шприц-дозатор в отвір адаптера у верхній частині флакона.

5. Обережно перевернути флакон із вставленим шприцом-дозатором догори дном.

6. Щоб відібрати призначену дозу (в мілілітрах), поршень повільно потягнути вниз, поки верхній край чорного кільця не буде точно на одному рівні з лінією, що позначає дозу. Якщо всередині наповненого шприца-дозатора є бульбашки повітря, поршень слід штовхнути вгору, доки бульбашки повітря не вийдуть. Потім поршень слід знову потягнути вниз, доки верхній край чорного кільця не буде точно на одному рівні з лінією, що позначає необхідну дозу.

7. Флакон повернути у вертикальне положення, а шприц-дозатор від’єднати, обережно викрутивши його з флакона.

8. Дозу слід вводити в рот (без розведення) негайно, щоб уникнути злипання в шприці-дозаторі. Шприц-дозатор спорожняти повільно, щоб дати можливість проковтнути усю суспензію; швидке введення суспензії може викликати задуху.

9. Одразу після застосування на флакон надіти кришку. Адаптер із флакона не знімати.

10. Флакон з лікарським засобом можна зберігати при температурі не вище 25°С або в холодильнику.

Рекомендується, щоб медичний працівник роз’яснив пацієнту, як користуватися шприцами-дозаторами, щоб переконатися, що вводиться правильна доза в мілілітрах.

Препарат також доступний у капсулах по 5 мг, 10 мг і 20 мг, якщо вони вважаються більш підходящими для застосування пацієнтом.

Рекомендовано приймати суспензію під час їди (див. розділ «Особливості застосування»).

Очищення шприца-дозатора

Після використання треба негайно промити шприц-дозатор водою. Для цього відокремте основу від поршня і промийте їх водою. Струсіть надлишок води та залиште розібраний шприц-дозатор висохнути до повторного збирання для наступного дозування.

Утилізація

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Застереження

До шприца-дозатора для перорального застосування не можна приєднувати голку, внутрішньовенну трубку чи будь-який інший пристрій для парентерального введення.

ТИЗИНОН призначений тільки для перорального застосування.

Діти.

Спадкова тирозинемія типу 1

Рекомендована доза в міліграмах на кілограм маси тіла є однаковою для дітей та дорослих.

У зв’язку з обмеженістю даних щодо застосування препарату пацієнтам з масою тіла < 20 кг при лікуванні пацієнтів такої категорії рекомендується ділити загальну добову дозу на два прийоми щоденно.

Алкаптонурія

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям (віком від 0 до 18 років), хворим на алкаптонурію, не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Випадковий прийом нітизинону особами, які не дотримуються спеціальної дієти з обмеженням споживання тирозину і фенілаланіну, призводить до підвищення концентрації тирозину в організмі. Підвищені рівні тирозину пов’язані з токсичною дією на органи зору, шкіру і нервову систему. Обмеження надходження тирозину і фенілаланіну з їжею повинно зменшити токсичний ефект, пов’язаний з даним типом тирозинемії. Інформація про специфічне лікування передозування відсутня.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Через механізм дії нітизинон підвищує рівень тирозину в усіх пацієнтів, які його приймають. Внаслідок цього частими для пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 та алкаптонурією є пов’язані з підвищеним рівнем тирозину побічні реакції з боку очей, такі як кон’юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, фотофобія та біль в очах. У пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 побічні реакції включають тромбоцитопенію, лейкопенію і гранулоцитопенію. Нечасто може виникати ексфоліативний дерматит.

Перелік побічних реакцій

Дані про побічні реакції, що наведені нижче за системами органів згідно з класифікацією MedDRA та за категоріями частоти їх виникнення, отримано у процесі клінічних випробувань за участю пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 та алкаптонурією і протягом післяреєстраційного періоду застосування при спадковій тирозинемії типу 1. За частотою виникнення побічні реакції розподіляються таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (доступні дані не дають змоги оцінити частоту). У межах кожної групи за частотою побічні реакції перелічено в порядку зменшення їх тяжкості.

Таблиця 4

¹Частота визначена у клінічному дослідженні при алкаптонурії.

²Підвищення рівнів тирозину пов’язані із побічними реакціями з боку органів зору.

Пацієнти з алкаптонурією повинні дотримуватися дієти з обмеженим вмістом тирозину та фенілаланіну.

Опис окремих побічних реакцій

Лікування нітизиноном призводить до підвищення рівня тирозину.

Підвищення рівня тирозину пов’язується з побічними реакціями з боку органів зору, такими як помутніння рогівки та гіперкератозні ушкодження у пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 і алкаптонурією. Обмеження вживання в їжу продуктів, що містять тирозин і фенілаланін, ймовірно, послабить токсичний ефект дії тирозинемії такого типу завдяки зниженню рівня тирозину (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях спадкової тирозинемії типу 1 тяжка гранулоцитопенія була нечастою (<0,5×10⁹/л) і не супроводжувалася розвитком інфекцій. Побічні реакції з боку системи крові та лімфатичної системи при тривалому лікуванні нітизиноном минали.

Діти

Профіль безпеки спадкової тирозинемії типу 1 головним чином базується на інформації щодо застосування препарату дітям, оскільки лікування нітизиноном слід розпочинати якомога швидше після встановлення діагнозу спадкової тирозинемії типу 1. Дані, отримані в процесі клінічних досліджень і протягом післяреєстраційного періоду, свідчать про відсутність доказів відмінності профілю безпеки у різних підпопуляцій пацієнтів дитячого віку або різниці з профілем безпеки дорослих пацієнтів.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2–8 °С в оригінальній упаковці. Не заморожувати.

Після відкриття флакона зберігати при температурі не вище 25 °С не більше 2 місяців.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 90  мл суспензії у скляному флаконі.

По 1 скляному флакону у картонній упаковці з трьома шприцами-дозаторами (1 мл, 3 мл, 5 мл) та адаптером.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Нобел Ілач Санаї ве Тіджарет А.Ш.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.